Li-Fraumeniov sindrom ali LFS je genetsko stanje, ki predizlikuje posameznike na različne vrste raka. Ljudje z LFS pogosto razvijajo te vrste raka prej v življenju, kot je to tipično pri splošni populaciji. V LFS je lahko večje tveganje za pojav drugega ali nadaljnjih oblik raka.
Sindrom je bil najprej prepoznan v več družinah, ki so v zgodnjem življenju razvile široko paleto različnih vrst raka, zlasti sarkomov.
Poleg tega se zdi, da so družinski člani bolj verjetno razvili več, novih in različnih vrst raka v celotnem življenju. Frederick Li in Joseph Fraumeni, Jr, so bili zdravniki, ki so najprej poročali o teh ugotovitvah leta 1969 in tako dobil ime LFS.
Zakaj večje tveganje za raka?
Ljudje s sindromom Li-Fraumeni imajo večje tveganje za raka, ker so podedovali, kar je znano kot mutacija zarodnih linij v pomembnem genu, imenovani TP53.
Genitalna mutacija je genetska sprememba, ki se je zgodila v zarodni liniji staršev prizadetih posameznikov - to pomeni, da se mutacija najprej pojavlja v celicah jajčnikov ali testisov, ki povzročajo jajce in spermo. Mutacije v teh celicah so edine vrste mutacij, ki jih je mogoče v času zasnove prenesti neposredno na potomce, ko se jajce in spermo srečata, da tvorijo zigot. Tako bodo mutacije zarodnih linij vplivale na vsako celico v telesu novega potomstva; Nasprotno se somatske mutacije razvijejo nekje v posamezniku v neki točki po zajemanju ali veliko, veliko kasneje in vplivajo na spremenljivo število celic v telesu.
Ključne mutacije za zarodne celice v družinah z LFS so tiste, ki vplivajo na delovanje gena TP53. V svetu raziskav raka je gen TP53 tako kritičen, da se imenuje »skrbnik genom«.
TP53 je tumorski supresorski gen, to je gen, ki ščiti celico od ene stopnje na poti do raka.
Ko ta gen mutira tako, da ne deluje, kot je predvideno, ali da se njegova funkcija znatno zmanjša, lahko celica napreduje v rak, pogosto v kombinaciji z drugimi genetskimi spremembami. Testiranje mutacij TK53 za zarodne celice je bilo prvič razvito leta 1990, ko je bila potrjena povezava med p53 in LFS. Od takrat je bilo zaznanih skoraj 250 mutacij skozi celoten gen TP53 .
Mutacija v drugem genu, hCHK2, je bila povezana tudi z LFS, vendar je njegov pomen nejasen. Gen hCHK2 je tumorski supresorski gen, ki se aktivira kot odziv na poškodbe DNA. Le majhno število družin nosi to mutacijo, prizadete osebe pa imajo podoben obseg malignomov kot tiste z mutacijami TP53.
Kako visoko je tveganje?
Ocenjeno je, da na splošno oseba s LFS ima 50 odstotkov možnosti za razvoj raka do 40 let in do 90-odstotne šanse do 60 let. Če imate LFS, je vaše posamezno tveganje delno odvisno od ne glede na to, ali ste moški ali ženski, pri čemer imajo ženske večje tveganje kot moški.
Če pogledate življenjsko nevarnost raka pri moških in ženskah z LFS pri starosti 50 let, se tveganje za nastanek raka razbije, kot sledi: 93 odstotkov za ženske in 68 odstotkov za moške.
Če razvijejo raka, ženske raje razvijajo rak v zgodnejši starosti: 29 let, v povprečju, v primerjavi s 40 leti pri moških.
Večje tveganje pri ženskah je predvsem posledica zgodnjega pojava raka dojke, glede na študijo Maja in sodelavcev. Ti raziskovalci so ugotovili tudi, da je pri ženskah, ki so pozitivno testirale mutacije TP53, rak dojk daleč najbolj pogosti malignomi. Kumulativna incidenca raka dojk je bila okoli 85 odstotkov v starosti 60 let. V isti študiji se je tveganje raka dojk znatno povečalo v 20-ih letih ženske, kar je potrdilo, da je presejanje raka dojk, ki se začne 20 let, dobra praksa pri ženskah z LFS.
Ta stopnja tveganja za mutacije TP53 je primerljiva s tistim pri ženskah z mutacijami zarodnih linij v BRCA1 in BRCA2. Ti geni so postali pomembni pri popularnem poročanju o genskih testih mutacij BRCA1 / 2 in preventivnih mastektomij (znane osebnosti, kot je Angelina Jolie).
Kateri so vpleteni glavni preprečioci?
Vsak rak se lahko razvije v vsakem posamezniku kadarkoli. Vendar pa imajo ljudje z LFS znano, da imajo zgodnje diagnoze raka in veliko življenjsko tveganje za več "ključnih" vrst raka, vključno z naslednjim:
- Osteosarkom - najpogostejši tip raka, ki se začne v kosteh
- Sarkomi mehkega tkiva - vrsta raka, ki se razvije iz določenih tkiv, kot so maščoba, mišica, živci, vlaknasta tkiva, krvne žile ali globoka kožna tkiva
- Zgodnji rak dojke
- Brain tumorji
- Leukemija - rak krvotvornih celic
- Nadkritični kortikalni karcinom - rak nadledvične skorje, ki je zunanja plast nadledvičnih žlez. Nadledvične žleze ležijo na ledvicah in igrajo pomembno vlogo pri različnih hormonskih funkcijah.
V študiji Kleihuesa iz leta 1997 je bil najpogosteje ugotovljen sarkom v LFS osteosarkom, kar ustreza 12,6 odstotkom primerov, sledijo ji tumorji možganov (12 odstotkov) in sarkomi mehkega tkiva (11,6 odstotka). Od sarkoma mehkega tkiva so najpogosteje ugotovljeni rabdomiosarkomi (RMS). Med drugimi manj pogostimi prijavljenimi sarkomi so fibrosarcoma (ki se ne štejejo več za resnično entiteto), atipični fibroksantomi, leiomiosarkomi, orbitalni liposarkomi, sarkomi vretenčnih celic in nediferencirani pleomorfni sarkomi. Hematološke neoplazme ali raka krvi (kot so akutna limfoblastna levkemija in Hodgkinov limfom) in adrenokortikalni karcinomi so se pojavili s frekvenco 4,2 oziroma 3,6 odstotka.
Ker je bilo ugotovljenih več družin z genetskimi mutacijami, ki so tipične za LFS, je bilo še veliko več raka vpletenih.
Razpon raka LFS se je razširil tako, da so vključevali melanoma, pljuča, prebavila, ščitnico, jajčnike in druge vrste raka.
Na podlagi tradicionalnih ocen se zdi, da je tveganje za nastanek sarkoma v mehkem tkivu in možganskem raku v otroštvu največje, medtem ko je tveganje za osteosarkom lahko najvišje v mladostništvu, tveganje za raka dojke pa se znatno poveča za približno 20 let in se nadaljuje v starejše odrasla doba. Vendar pa se ti statistični podatki lahko spremenijo, saj se razvijajo prakse testiranja za genov s predispozicijo raka.
Kako je definiran Li-Fraumeni sindrom?
Obstajajo različna merila in definicije za ta sindrom. Nekateri so bolj vključeni kot drugi. Klasična LFS je najbolj omejevalna definicija, saj zahteva diagnozo sarkoma pred 45. letom starosti, medtem ko so se nadaljnje definicije, kot so Chompretova merila, poskušale zbrati v razvijajočih se znanstvenih spoznanjih o vrstah tumorjev in o starosti pri diagnozi.
Klasična merila LFS:
- Pred 45 leti imate diagnozo sarkoma (vrsta raka, ki vključuje celice mišičnega / skeletnega / sklepnega / maščobnega izvora)
- Sindikat prve stopnje (staršev, bratje ali otroka) z rakom, ki je bil diagnosticiran pred 45. letom starosti in
- Drugi sorodnik prve ali druge stopnje (vključuje tetke, uste in drugo) z rakom, ki je bil diagnosticiran pred 45. letom starosti, ali sarkomom, diagnosticiranim v kateri koli starosti.
Merila, podobna Li-Fraumeni (LFL):
- Merila LFL so dajala širšo mrežo za vključitev drugih vrst raka in vključitev nekaterih sorodnikov, diagnosticiranih po 45. letu starosti, in pri uporabi sta dve različni definiciji:
- Brez definicije: z diagnozo raka otroka ali sarkoma, možganskega tumorja ali adrenokortičnega karcinoma, diagnosticiranega pred 45. letom starosti, in sorodnika prve ali druge stopnje s tipičnim rakom Li-Fraumeni (sarkom, rak dojke, možganski tumor, adrenokortikalna bolezen karcinom ali levkemijo) v kateri koli starosti in sorodnik prve ali druge stopnje s katerimkoli rakom pred starostjo 60 let.
- Jemna definicija: v vsaki starosti imate 2 sorodnika prve ali druge stopnje z malignimi boleznimi, povezanimi z Li-Fraumeni (sarkom, rak dojke, tumorji možganov, levkemija, adrenokortikalni tumor, melanom, rak prostate, rak trebušne slinavke).
Merila Chompret:
- Pred 46. letom starosti imate tumor, ki spada v tumor Li-Fraumeni (sarkom mehkega tkiva, osteosarkom, predmenopavzni rak dojke, tumor na možganih, adrenokortični karcinom, levkemija ali bronhoalveolarni pljučni rak) in vsaj en prvi ali drugi učinek, v primerjavi s tumorjem Li-Fraumeni (razen raka dojk, če imate rak dojke) pred starostjo 56 let ali z več tumorji ali
- Imate več tumorjev (razen več tumorjev dojk), od katerih jih 2 spadata v tumor Li-Fraumeni, prvi od katerih je prišel pred starostjo 46 let ali
- Diagnozo imate z adrenokortikalnim karcinomom ali tumorjem pleksusa horije, ne glede na družinsko anamnezo.
Po pregledu LFS s strani Schneider in sodelavcev je vsaj 70 odstotkov posameznikov, ki so bili diagnosticirani klinično (to je z uporabo opredelitev, kot so zgoraj navedeni), imeti prepoznavno škodljivo mutacijo za zarodne celice v genu supresorja tumorja TP53.
Zdravljenje raka
Če posameznik z LFS razvije rak, se priporoča rutinsko zdravljenje raka, z izjemo raka dojke, pri kateri se priporoča mastektomija, ne pa lumpektomija, da se zmanjša tveganje za drugi rak dojke in da se izognemo radioterapiji.
Tisti z LFS svetujemo, da se izogibajo radioterapiji, kadar koli je to mogoče, da bi omejili tveganje za sekundarne maligne bolezni, povzročene s sevanjem. Vendar, kadar je sevanje medicinsko potrebno, da se izboljša možnost preživetja iz danega malignoma, se lahko uporablja pri presoji zdravnika in bolnika.
Presejanje in nadzor
Vedno večji poziv strokovnjakom, da oblikujejo soglasje o tem, kako je treba družine z FLS pregledati in skrbeti. Na žalost, medtem ko se znanost hitro razvija, takšno soglasje še ne obstaja na vseh področjih.
Pogostnost škodljivih mutacij TP53 pri splošni populaciji ni znana in dejanska frekvenca FLS ni znana. Ocene se razlikujejo med 1 na 5.000 in 1 v 20.000. Ker več družin opravi testiranje TP53, lahko dejanska razširjenost LFS postane jasnejša.
Obravnavanje tveganja za nastanek raka dojke
V Združenih državah je v nacionalnih smernicah Nacionalnega celovitega raka (NCCN) priporočena letna MRI v starosti od 20 do 29 let ter letna MRI in mamografija od 30 do 75 let. V Avstraliji nacionalne smernice priporočajo, da je treba ponuditi dvostransko mastektomijo, sicer se priporoča letna MRI za dojke od 20 do 50 let. Schon in sodelavci priporočata, da je treba pri ženskah brez raka razmisliti o možnostih za zmanjšanje tveganja dvostranske mastektomije ali presejalne doze z mutacijo v genu TP53 .
Priporočila NCCN
Na podlagi ugotovitve, da se tveganje raka dojk znatno poveča po drugem desetletju, so priporočila vključevala, da je treba dveletno mastektomijo upoštevati pri starosti 20. Letno tveganje za raka dojke je vrh okoli 40-45 let in se nato zmanjša, tako da je bilateralna mastektomija manj verjetno koristi ženskam, starejšim od 60 let.
- Zaznavanje prsi, ki se začne pri starosti 18 let, s periodičnim, doslednim samopregledom dojke.
- Klinični pregled prsi vsakih 6-12 mesecev, začenši pri starosti 20 let
- Starost 20-29 let, letni pregled MRI s kontrastom
- Starost 30-75 let, letni pregled MRI s kontrastom in mamograf z upoštevanjem toksinteze
- Starost> 75 let, upravljanje je treba obravnavati na individualni podlagi.
- Za ženske z mutacijo TP53, ki se zdravijo zaradi raka na dojkah in ki niso imeli dvostranske mastektomije, je treba pregledovanje z letnim MRI in mamografom dojk nadaljevati, kot je opisano zgoraj.
- Ko se razpravlja o možnosti mastektomije, ki zmanjšuje tveganje, je treba svetovati glede stopnje zaščite, stopnje starostno specifičnega tveganja raka, možnosti obnove in konkurenčnih tveganj drugih oblik raka. V takšne razprave je treba vključiti tudi psihosocialne, socialne in kakovostne življenjske vidike prenosa mastektomije za zmanjšanje tveganja.
Obravnavanje drugega tveganja za raka
Priporočila NCCN
- Celovit fizični pregled, vključno z nevrološkim pregledom z visokim indeksom suma za redke rake in druge maligne bolezni pri preživelih za raka vsakih 6-12 mesecev.
- Kolonoskopija in zgornja endoskopija vsakih 2-5 let z začetkom pri starosti 25 let ali 5 let pred prvim znanim rakom debelega črevesja v družini (kar nastopi prej).
- Letni dermatološki pregled z začetkom 18 let.
- Letna MRI celega telesa
- Letna MRI možganov se lahko izvaja kot del MRI celotnega telesa ali kot ločen izpit.
Druge oblike pregledovanja in nadzora
V odraslih z LFS je bilo pilotsko sojenje positronskih emisijskih tomografij (FDG-PET) / CT skeniranje, ki so odkrili tumorje pri treh od 15 posameznikov. Ti PET-CT skeni, čeprav so odlični pri iskanju določenih tumorjev, prav tako povečajo izpostavljenost sevanju vsakič, ko so končani, zato je bil ta način skeniranja ustavljen in se je preusmeril na MRI za celotno telo za odrasle s TP53 škodljivimi različicami.
Več raziskovalnih skupin je začelo uporabljati intenzivni pregledni program, ki vključuje hitro MRI celotnega telesa, MRI možganov, ultrazvočni pregled v trebuhu in laboratorijske preiskave nadledvične kortikalne funkcije. Ta vrsta nadzornega programa lahko izboljša preživetje ljudi z LFS z odkrivanjem tumorjev, preden pride do kakršnihkoli simptomov, vendar je potrebno več študij, ki kažejo, da ta vrsta režima deluje pri odraslih in otrocih z LFS.
Posamezniki z LFS so bili vprašani glede njihovega odnosa do nadzora raka, in večina se zdi, da verjamejo v vrednost nadzora za odkrivanje tumorjev v zgodnji fazi. Poročali so tudi o občutku nadzora in varnosti, povezani z udeležbo v rednem nadzornem programu
Testiranje otrok za mutacije TP53
Otroke in mladostnike je mogoče preizkusiti za prepoznavne mutacije LFS, vendar so se spraševali o možnih tveganjih, koristih in omejitvah, vključno s pomanjkanjem dokazanih strategij nadzora in preprečevanja ter zaskrbljenostjo zaradi stigmatizacije in diskriminacije.
Priporočljivo je, da se testiranje posameznikov, mlajših od 18 let, za patogene variante TP53 opravi v okviru programa, ki zagotavlja informacije in svetovanje pred preskusom in po njem.
> Viri:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. Izhodiščni nadzor v Li-Fraumeniovem sindromu z uporabo celokupnega magnetnega resonanca: metaanaliza [objavljena na spletu 3. avgusta 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni sindrom. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon in Marc Tischkowitz. Klinične posledice mutacij zarodnih linij pri raku dojke: TP53. Resnično zdravljenje raka dojke. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Tveganja prvega in nadaljnjega raka med nosilci mutacije TP53 v kohorti NCI LFS. Rak . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Smernice NCCN za klinično prakso v onkologiji 1.2018 - 3. oktober 2017: Genetska / družinska ocena tveganja: dojka in jajčnik. Navodila za klinične prakse NCCN: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. 2009 različica Chompret kriterijev za Li Fraumeni sindrom . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.