Nekaj ATO napovedi, o katerih bi morali vedeti
Arzen trioksid - znan tudi kot ATO ali trisenox - je zdravljenje proti raku za podtip akutne mieloične levkemije, znane kot akutna promyelocytic levkemija ali APL . Podvrsta tega leukemija se imenuje tudi podvrsta M3 akutne mieloične levkemije .
Rezultati, ki so jih uporabljali ATO pri zdravljenju na novo diagnosticiranih bolnikov z APL z nizko stopnjo vmesnega tveganja, so bili zelo ugodni.
Ti uspehi so prav tako spodbudili znanstvene raziskave, ki so preučevale potencialno uporabo ATO pri mnogih drugih oblikah raka, razen APL, vključno z malignimi boleznimi, ki niso povezane z levkemijo, kot so metastatski rak debelega črevesa in možganski tumor , multiformni glioblastom.
ATO se pogosto kombinira z vse-trans retinoino kislino (ATRA), retinoidnim sredstvom, ki se uporablja pri zdravljenju akutne promielocitne levkemije. Retinoidne spojine lahko vezujejo receptorje na celicah, da imajo pomembne ukrepe na celičnih življenjskih ciklusih. Za zdravljenje bolnikov s standardnim tveganjem z novo diagnosticirano akutno promyelocytic levkemijo (APL) se je izkazalo, da je kombinacija ATRA plus ATO boljša od ATRA plus kemoterapije.
Kako deluje ATO?
Mehanizem delovanja ATO ni popolnoma razumljen.
V laboratorijskih študijah celic humanih promyelocytic leukemije je ATO povzročil spremembe v videzu celic, pa tudi odlomke v DNA, ki kažejo na postopek, znan kot apoptoza ali programirana smrt v celici.
ATO povzroča tudi poškodbo fuzijskega proteina, ki ga izdelajo te promielocitne celice, imenovane Pro-mielocitna levkemija / retinoična kislina receptor-alfa (PML / RAR alfa). Fuzijski proteini so beljakovine, ki nastanejo z združevanjem dveh ali več genov, ki so bili izvorno kodirani za ločene beljakovine.
ATO za APL
ATO je odobren za uporabo pri zdravljenju nekaterih primerov akutne promielocitne levkemije ali APL, kot sledi:
- Novo diagnosticirano APL z nizko vmesno vrednostjo, pri čemer se ATO uporablja v kombinaciji z vsemi trans-retinoinskimi kislinami ali ATRA.
- Relapsed / refractory APL, pri ljudeh, pri katerih so prejšnja zdravljenja vključevala retinoidno in kemoterapijo, v prisotnosti določenih genskih sprememb v rakavih celicah - translokacija t (15; 17) in / ali prisotnost pro-mielocitne levkemije / retinoične kisline -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) gena.
Številčenje števila belih krvnih celic (WBC) pri predstavitvi ali v času začetnega vrednotenja in diagnoze APL se pogosto uporablja za izdelavo teh skupin tveganj APL, pri čemer se uporabljajo naslednje kategorije:
- APL za nizko ali srednje tveganje = začetno število WBC ≤10.000 / mikroL;
- Zelo tvegano APL = začetno število WBC> 10.000 / mikro.
Varnost in učinkovitost ATO pri otrocih, starih do 17 let, niso bili ugotovljeni. Ni podatkov za otroke, mlajše od 5 let, podatki pa so pri starejših otrocih omejeni: v eni analizi je bilo sedem bolnikov, mlajših od 18 let (od 5 do 16 let), zdravljenih z ATO pri priporočenem odmerku 0,15 mg / kg / dan in pet bolnikov je doseglo popoln odgovor.
Stopnje odziva drugih podtipov AML do ATO niso bile preučene. Študije z ATO so v teku, v prihodnosti pa lahko obstajajo tudi številne dodatne aplikacije za zdravljenje raka.
ATO + ATRA kot indukcijska terapija
Zdravljenje APL se razlikuje od zdravljenja drugih vrst AML. Prvi korak zdravljenja, znan kot indukcija, je doseči remisijo in vključuje prisiljevanje nenormalnih celic APL, promielocitov, da odrastejo v bolj normalne celice.
All-trans-retinoinska kislina, ali ATRA, je ne-kemoterapevtsko zdravilo, ki se pogosto uporablja za indukcijo, saj prisili maligne promielocite zrele v nevtrofile. Gre za spojino, ki je povezana z vitaminom A. ATRA samo, na splošno, na splošno ne zadošča za to, da naredi odpust - to pomeni, da so samo remise s ATRA-om kratkotrajne in trajajo le nekaj mesecev .
Tako je ATRA običajno kombinirana z drugimi zdravili, da sproži odpuščanje pri ljudeh z APL. ATRA v kombinaciji s kemoterapijo, ki temelji na antraciklini, je standardno zdravljenje, pri katerem obstajajo najobsežnejše klinične izkušnje in največja količina podatkov.
Vendar pa obstaja precej zanimanja za uporabo ATO (če je na voljo) z ATRA, v mestu standardnega antraciklinskega kemotipa. Sprva je to veljalo za ljudi, ki niso mogli prenašati kemoterapije, ki temelji na antraciklinu. Nedavni podatki o kliničnih preskušanjih pa kažejo, da lahko kombinacija ATRA + ATO povzroči rezultate, ki so enako dobri, če niso boljši od standardnih režimov, ki združujejo ATRA s kemoterapijo - v pravih pacientih.
Večina podatkov ATRA + ATO izhaja iz študij, v katerih so imeli ljudje APL z nizkim tveganjem in APL z vmesnim tveganjem; je na voljo manj informacij o tem, kako se ATRA + ATO lahko primerja s kemoterapijo ATRA + pri bolnikih z visoko tveganim APL.
Kontrolne terapije
Kot pri drugih vrstah AML bolniki z APL nadaljujejo z dodatnim zdravljenjem, tudi po zaključku začetnega indukcijskega režima, ki je pozneje zdravljenje znano kot konsolidacijsko zdravljenje.
Uporabljeni posebni režimi zdravil so delno odvisni od tega, kaj so zdravili dajali kot indukcijsko zdravljenje. Sledijo primeri konsolidacijskih terapij:
- Antraciklin + ATRA za nekaj ciklov (različni antraciklini se lahko uporabljajo v različnih ciklusih)
- Antraciklin + citarabin za najmanj 2 cikla
- ATO za 2 cikla v približno 75 dneh, nato ATRA + antraciklin za 2 cikla
- ATRA plus ATO za več ciklov
Vzdrževalne terapije
Za nekatere bolnike z APL lahko konsolidaciji vsaj eno leto sledi vzdrževalno zdravljenje z ATRA. Včasih so podani tudi nizki odmerki kemoterapije 6-merkaptopurina (6-MP) in metotreksata.
ATO za druga bolezenska mesta - predhodne raziskave
Uspehi z ATO pri zdravljenju APL so spodbudili znanstveni interes za potencialne vloge ATO pri zdravljenju drugih malignomov.
V mnogih primerih je raziskava zelo predhodna, včasih omejena na "epruvete in študije na živalih", vendar pa dejstvo, da se ATO preiskuje na takih različnih mestih bolezni, je nastavitev sama po sebi izjemna.
Sledi vzorec teh različnih raziskovalnih smernic.
Pljučne metastaze iz raka debelega črevesa
Sprejemljiva T-celična terapija je zdravljenje, ki se uporablja za pomoč imunskemu sistemu v boju proti raku in drugim boleznim. T celice so zbrane od pacienta in gojijo v laboratoriju, da bi čim bolj povečale verjetnost uspešnega odziva imunskega sistema, nato pa se vrnejo v bolnika, da bi se borile proti raku.
V študiji o živalih, ki so jo izvedli Wang in kolegi, objavljeni v Oncotargetu , je ATO v kombinaciji s citotoksičnimi T celicami imel sinergističen učinek in podaljšan čas preživetja pri modelu metastaznega pljučnega raka pljuč. Wang in raziskovalci ugotavljajo, da so uspehi s sprejemno T-celično terapijo pogosto pripisani zmanjšanju regulatornih T celic in da ima lahko ATO pozitivne učinke, saj izniči te celice.
Pljučne metastaze iz raka Jetra
Glede na uspeh ATO v APL so se raziskovalci spraševali, ali ima ATO podoben učinek pri raku na jetrih. Pokazali so, da infuzije ATO zavirajo rast tumorja pri raku na jetrih, glede na poročilo Lu in sodelavcev.
Poleg tega je poročalo, da je ATO učinkovito zdravilo pri zdravljenju pljučnih metastaz iz raka jeter in s tem povezane bolečine v raku. Lu in sodelavci opozarjajo, da so študije pokazale, da ATO lahko zavira invazijo in metastaze celic raka jeter z zaviranjem proteina, imenovanega RhoC, in da sta lahko RhoC in njegova "bratranca-molekula" ezrin v antitumorsko funkcijo ATO .
Zato so si prizadevali preučiti mehanizem zaviranja metastatskih celic raka jeter s ATO. Uporabili so ekspresne vzorce ezrina pred in po zdravljenju z ATO kot njihovo okno opazovanja in ugotovili, da lahko zdravljenje ATO znatno zmanjša izražanje ezrina pri raku jeter.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, ali GBM, je hitro rastoči, agresiven možganski tumor. To je vrsta raka, ki je vzela življenje Ted Kennedyja in tisto, ki jo je leta 2017 diagnosticirala senator John McCain.
Poročali so, da je arzen trioksid zaviral, vendar ne regresiral rasti številnih trdnih tumorjev, vključno z GBM, pri klinično varnem odmerku (1-2 μM). Yoshimura in sodelavci opozarjajo, da bi nizko koncentracijo (2 μM) arzenovega trioksida lahko povzročila diferenciacijo GBM celic in lahko tudi povečala učinek drugih zdravil proti raku, kadar se jih uporablja v kombinaciji pri njihovi mišji študiji, in upanje, da to lahko predstavlja nove priložnosti za prihodnje terapije GBM.
Osteosarkom
Osteosarkom je pogost kostni rak in stopnja izlocanja v zadnjih 25 do 30 letih ni precej pomaknjena.
Proces, ki se imenuje avtofagija, se nanaša na degradiranje lizosomov vaših celic in odstranjevanje beljakovinskih agregatov in poškodovanih organelov - v bistvu, odstranjevanje smeti, da ohranimo citoplazem celice čist.
Modulacija avtofagije je bila obravnavana kot potencialna terapevtska strategija za osteosarkom, predhodna študija pa je pokazala, da ATO kaže znatno protikancerogeno delovanje.
Wu in sodelavci so nedavno pokazali, da je ATO povečal avtofagijo v eksperimentalnih človeških celicah osteosarkoma (celična linija MG-63). Zanimivo je, da je blokiranje avtofagije (z uporabo zdravil ali genetskega inženiringa) zmanjšalo ATO-induced celično smrt, kar kaže na to, da ATO sproži avtofagično celično smrt v celicah MG-63.
Wu in sodelavci zaključili, "Ti podatki kažejo, da ATO inducira celično smrt osteosarkoma s povzročanjem prekomerne avtofagije, ki se posreduje preko poti ROS-TFEB. Ta študija ponuja nov protutumorski mehanizem zdravljenja ATO pri osteosarkomi. "
Beseda iz
V zadnjih tridesetih letih je APL prešel iz zelo smrtonosne bolezni v zelo odporen. Strategije zdravljenja z ATRA, kemoterapijo in, nazadnje, ATO, se pri teh napredkih štejejo za ključnega pomena.
S tem napredkom pa je še vedno nekaj "neurejenega ozemlja". Dolgoročno dolgoročno varnost in učinkovitost ATO je mogoče obravnavati tukaj, čeprav so bili dolgoročni podatki z ATO + ATRA, ki so bili do zdaj sporočeni, ugodni. Mogoče je še eno neurejeno področje, ki je prednostna vzdrževalna terapija v dobi ATRA / ATO.
> Viri:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Dolgoročni izid akutne promielocitne levkemije, ki se zdravi z vse-trans-retinoino kislino, arzenovim trioksidom in gemtuzumabom. Krvava . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Učinki arzenovega trioksida na izražanje ezrina v hepatocelularnem karcinomu. Medicina (Baltimore). 2017. september; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X, et al. Naključna klinična kontrolna študija lokoregionalne terapije v kombinaciji z arzenovim trioksidom za zdravljenje hepatocelularnega karcinoma. Rak . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, et al. Sinergijski antitumorski učinek arzenovega trioksida v kombinaciji s citotoksičnimi celicami T v pljučnem metastaznem modelu raka debelega črevesa. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.