Vaše telo ima različne vrste belih krvnih celic. Ena vrsta, limfocit , prihaja v dveh glavnih vrstah: B-celici in T-celici. Tukaj, v kontekstu zdravljenja raka, se v glavnem ukvarjamo s to drugo vrsto, T-celico.
Torej, kaj je zdravljenje s T receptorjem kimerne antigenske receptorje (CAR)? Na kratko, to je najnovejša terapija, ki gensko programira svoje T-celice, da bi bila bolje prepoznati in napadati rak znotraj.
Je ena od več vrst imunoterapij, ki se preučujejo. Če vas zanima biotehnologija, ki je za tovrstno terapijo, podrobnejša razlaga, kako deluje CAR T-celična terapija, ponuja to perspektivo.
Tukaj je poudarek na teh "živih terapijah" in drugih podobnih zdravljenjih, ki delujejo preko T-celic - "vojakov imunskega sistema" svojega telesa - za boj proti raku z prepoznavanjem in napadom tumorskih celic. Nekatere rakave terapije, ki uporabljajo celice T celic telesa, so že bile odobrene, drugi pa naj bi kmalu sledili.
Tlakovanje poti z imunskim sistemom
Trikanje z imunskim sistemom vašega telesa, da bi se borili proti raku, ni popolnoma novo. Dejansko obstajajo primeri takšnih terapij (ki se osredotočajo na odziv T-celic), ki so že prejeli odobritev FDA: sipuleucel-T, ipilimumab in blinatumomab.
Zdravljenje | Vrsta raka | Ukrep imunskega sistema |
Sipuleucel-T (Provenge) | Nekateri primeri napredovalega raka na prostati |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Nekateri primeri malignega kožnega raka melanoma |
|
Blinatumomab (Blincito) | Relapsed ali refraktorni prekurzor B-celice akutna limfoblastna levkemija (ALL) pri odraslih in otrocih |
|
Ena izmed njih, sipuleucel-T, zveni zelo podobno kot zdravljenje s CAR T-celicami, saj uporablja vaše imunske celice, ki se najprej odvzamejo iz krvnega obtoka posamično in nato predelajo v laboratorij; se aktivirajo in naredijo, da se bolj odzivajo na tumorske celice, nato pa jih infundirajo nazaj v krvni obtok kot terapijo.
Sipuleucel-T se šteje za "avtologno cepivo" ali "avtologno celično imunoterapijo", ne pa za terapijo CAR T-celic, saj se imunske celice usposabljajo za odzivanje, namesto da bi bile genetsko manipulirane, da bi se odzvale na tumorske celice .
Zaviralci imunskih kontrolnih točk, kot je ipilimumab (zgoraj), delujejo z različnimi mehanizmi imunskega sistema za "zaviranje" ali "udarjanje plinskega pedala" na imunski sistem telesa, da bi poskušali izkoristiti imunsko obrambo pred rakom. Ipilimumab je le en primer zdravila, ki deluje na ta način. Drug primer zaviralca imunske kontrolne točke je pembrolizumab (Keytruda), ki cilja na "on-off stikalo" za T-celice, imenovane PD-1.
CAR-T celične terapije: resnična "živa droga"
Terapije CAR-T celic pa so očitno njihova posebna entiteta. T-celice so vzete iz telesa, genetsko programirane, da bolje prepoznajo in ubijejo tumorske celice, nato pa se ponovno uvedejo kot živa terapija. Celice se lahko načrtujejo in gojijo v kar 21 dneh, nato pa jih infundirajo nazaj v krvni obtok.
Terapija s T-celicami CAR ni takšna terapija, ki bi jo uporabili pred poskusom drugih zdravljenj, vsaj ne zdaj. Ta novejša zdravila običajno izvirajo iz nesrečnega dejstva, da pogosto tradicionalno zdravljenje rakavih obolenj, vključno s kirurškim posegom, kemoterapijo in radioterapijo, pri bolnikih s pozno boleznijo, ponavadi ponujajo omejeno učinkovitost.
Torej, do sedaj so bile terapije CAR-T celic na voljo le bolnikom, ki so se vpisali v klinična preskušanja, ker se zdravljenje šteje za preiskovalno v ZDA, vendar se to kmalu lahko spremeni. Zdravljenje CAR-T celic bi lahko postalo odobreno FDA in na voljo izven kliničnih preskušanj takoj, ko bo 2017-2018.
Sledi kratek seznam nekaterih glavnih kandidatov, ki se klinično razvijajo.
CTL019 (tisagenlecleucel) Novartisa
CTL019 je CD19-specifična terapija s T-celicami na osnovi kimerne antigenske receptorje (CAR).
Začnimo z razpakiranjem prejšnjega stavka: CD19 je molekula na določenih imunskih celicah, imenovanih B-celicah, in te celice so lahko vir nekaterih vrst levkemije in limfoma .
Enkratni odmerek CTL019 je prinesel dolge odmerke in morebiti zdravil (še ne vemo) za rezultate bolnikov v študijah, ki so zmanjkalo možnosti zdravljenja.
Tukaj je spuščanje bolezni, za katere se trenutno obravnava CTL019:
- CTL019 je prejel oznako FDA Breakthrough Therapy za zdravljenje odraslih bolnikov z relapsom / ognjevzdržnim difuznim velikim B-celičnim limfomom (DLBCL). (Limfomi so na splošno kategorizirani v dve osnovni skupini: Hodgkin in non-Hodgkin. Najpogostejši tip non-Hodgkinovega limfoma je DLBCL).
- CTL019 je tudi v odobritev za zdravljenje ponavljajočih ali ognjevzdržnih pediatričnih in mladih odraslih bolnikov z akutno limfoblastno levkemijo B celice (ALL).
CTL019 je soglasno (10-0) glasoval o odobritvi Svetovalnega odbora za Onkološke droge pri FDA, kar pomeni, da stvari izgledajo obetavno za njegovo popolno odobritev. Novartis si prizadeva, da se CTL019 odobri za zdravljenje ponovljenih ali ognjevzdržnih celic B celic pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih. Leukemija je prvi otroški rak, in ALL je najpogostejša oblika, ki je odgovorna za približno 25 odstotkov raka pri otrocih. Obstajajo različne vrste ALL, vključno z B-celico ALL in T-celico ALL, in podtipi znotraj lahko imajo svoje napovedi.
CTL019 je trenutno pod prioriteto in pravočasna odobritev bi bila prva CAR-T celična terapija na voljo. Zdravljenje z zdravilom CAR T bi bilo na voljo le za majhno število otrok in mladih odraslih, katerih levkemija se ne odziva na standardno nego. Ti bolniki imajo ponavadi slabo prognozo, vendar je v ključnem poskusu testiranja terapije v skoraj ducatih državah 83% bolnikov zašlo v remisijo. Leto kasneje sta ostali dve tretjini.
Ker zdravljenje uničuje ne le levkemične B celice, temveč tudi zdrava sorta, ki se spopada z bakterijami, pacienti potrebujejo zdravljenje, da jih zaščitijo pred okužbo. Vsako nekaj mesecev prejmejo infuzije imunskih globulinov kot zaščitni ukrep.
Eden najpogostejših neželenih učinkov se imenuje sindrom sproščanja citokinov, ki povzroča visoko zvišano telesno temperaturo in gripi podobne simptome, ki so v nekaterih primerih lahko tako nevarni, da se bolnik konča z intenzivno nego. Druga glavna skrb je nevrotoksičnost, ki lahko povzroči začasno zmedo ali potencialno smrtno otekanje možganov.
Da bi poskušali zagotoviti varnost pacientov, Novartis ne načrtuje običajnega uvajanja izdelkov, ker je droga potisnjena čim širše in agresivno. Družba namesto tega določi od 30 do 35 medicinskih centrov za zdravljenje zdravljenja. Veliko jih je sodelovalo v kliničnem preskušanju, vsi pa so se obširno izobraževali.
Akiksabtagen Ciloleucel zdravila Kite Pharma
S sedežem v Santa Monici, Kalifornija, Kite Pharma je podjetje, ki se osredotoča na celične terapije, ki so namenjene CAR in T-celičnim receptorjem. Kite razvija CAR T-celično terapijo, imenovano axicabtagene ciloleucel, ki je trenutno v ZDA prednostna obravnava za zdravljenje bolnikov z ognjevzdržnim agresivnim ne-Hodgkinovim limfomom (NHL). Bolniki z ognjevzdržnim agresivnim NHL se soočajo z naporno prognozo s samo 50-odstotno možnostjo preživetja šest mesecev. To poudarja nujno medicinsko potrebo po teh bolnikih.
Tako kot CTL019, aksikabtagenski ciloleucel usmerja tudi antigen CD19, beljakovine, izražene na celični površini limfoma B celic in levkemij. Pacientove T celice so oblikovane tako, da izražajo himerni receptor antigena (CAR) za usmerjanje antigena CD19.
V procesu razvoja in odobravanja zdravil je axicabtagene ciloleucel podoben profil kot pri CTL019, pri čemer se osredotoča na malignete, ki imajo B-celični izvor, vendar B celica ALL ne zdi del njegovega kliničnega razvoja v tem trenutku.
Tukaj je propadanje bolezni, za katere se trenutno obravnava aksikabtagenski ciloleucel:
- Zdravilo Axicabtagene ciloleucel je odobrila FDA in prednostna zdravila (PRIME) regulatorna podpora za difuzno velikega B-celičnega limfoma (DLBCL), preoblikovanega folikularnega limfoma (TFL) in primarnega mediastinalnega limfoma B-celic (PMBCL). DLBCL v EU.
Sprejem kot protistrupno zdravljenje s strani FDA podpirajo podatki iz preskušanja faze 2 ZUMA-1, ki so dosegli primarni končni rezultat objektivne stopnje odziva (ORR), zabeležene po enkratni infuziji aksikabtagene ciloleucela z 82 odstotki (p <0,0001). Pri medianem spremljanju 8,7 mesecev je imelo 44% bolnikov stalen odziv, ki je vključeval 39% bolnikov s popolnim odzivom (CR).
Skupni neželeni dogodki vključujejo izčrpanost zdravih celic, ki se borijo proti okužbam in pomagajo pri strjevanju krvi. Kot pri CTL019 je eden od najpogostejših neželenih učinkov imenovan sindrom sproščanja citokinov, ki povzroča visoko zvišano telesno temperaturo in gripi podobne simptome, ki so v nekaterih primerih lahko tako nevarni, da se bolnik konča z intenzivno nego. Encefalopatija lahko povzroči začasno zmedo ali potencialno smrtno otekanje možganov. V času registracijskega preskušanja je bilo med smrtjo tri smrti, ne zaradi napredovanja bolezni, pri čemer sta bila dva primera povezana z aksikabtagenom ciloleucelom. Spet se pričakuje, da bo klinični razvoj teh zdravil previden.
GoCAR-T, kandidat za solidne tumorje zdravila Bellicum Pharmaceuticals
Houston, ki temelji na Bellicum Pharmaceuticals, Inc. s sedežem v Teksasu, ima kandidate za zdravila, ki vključujejo BPX-601 (GoCAR-T kandidat za solidne tumorje, zasnovan z lastniškim stikalcem za aktiviranje iMC za izboljšanje učinkovitosti, faza I) in BPX-701 - kandidat za TCR kandidat za solidne tumorje , izdelan s varnostnim stikalom CaspaCIDe, faza I).
Torej, kaj vse to pomeni? V bistvu ta skupina dela na izboljšanju tehnologije CAR T-celic, tako da bo zdravniku omogočila več nadzora nad odzivom T-celic. GoCAR-T celice so zasnovane tako, da so popolnoma aktivirane le, če so izpostavljene tako rakavim celicam kot agentu, imenovanemu rimiducid. V idealnem primeru bi zdravnik lahko nadzoroval stopnjo aktivacije CAR-T celic s prilagajanjem razporeda rimiducidne administracije, vendar bi se celično ubijanje še vedno pojavilo na tumorsko odvisen način.
Drugi kandidati
Juno je podjetje, ki se zdaj osredotoča na JCAR017, CAR-T celični izdelek, ki cilja na CD19. Juno išče JCAR017 na trgu že leta 2018 za NHL. Družba je v teh prizadevanjih sodelovala s podjetjem Celgene.
Zdravilo ZIOPHARM Oncology ima izdelek, specifičen za CD19, in se ukvarja s CD33-specifično terapijo CAR T-celice za ponovitev akutne mieloične levkemije (AML) z refleksijo. NantKwest je imunoterapevtska družba, osredotočena na uporabo celic naravnega morilca (NK) za zdravljenje raka, nalezljivih bolezni in vnetnih bolezni.
Celična platforma na osnovi celic NK je bila zasnovana tako, da povzroči smrt celic proti raku ali okuženim celicam s tremi različnimi načini neposrednega ubijanja z uporabo aktiviranih celic NK (aNK); ubijanje z uporabo protiteles z uporabo haNKs in ciljno aktivirano ubijanje z uporabo TANK.
Beseda iz
Nekateri zgodnji rezultati CAR-T celične terapije so bili zelo razburljivi in ponujajo nove terapije skupinam bolnikov, ki prej niso imeli takšnih možnosti. Vendar pa so bili tudi napake in precej težav pri odpravljanju teh težav, da bi bila ta terapija čim bolj učinkovita z najmanjšo količino strupenosti.
Ker raziskovalci spoznajo več o imunskem odzivu, ki se uporablja v teh terapijah, in vplivu na ciljne maligne bolezni, se mora pojaviti jasnejša slika o tveganjih in koristih.
> Viri:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Trenutni napredek pri imunoterapiji na osnovi celic T-celice. Imunoterapija . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Obstojnost dolgoživih plazemskih celic in humoralna imuniteta pri posameznikih, ki se odzivajo na CD19-usmerjeno CAR T-celično terapijo. Krvava. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite prejme ameriško prednostno nalogo o prehrani in zdravilih za zdravilo Acoxibtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Dostopan julija 2017.
> Morris ES, Stauss HJ. Optimiranje zdravljenja T-celičnih receptorskih genov za hematološke malignosti. Krvava . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19 ciljna terapija CAR T-celic za hematološke maligne bolezni: interpretacija dosedanjih kliničnih izidov. Krvava . 2016; 127 (26): 3312-3320.