Raziskovanje biomarkerjev, ki lahko napovedujejo verjetnost zmanjšanja raka
Zamisel o uporabi lastnega imunskega sistema za boj proti raku ni nova, vendar je bil ta koncept previden v medicinsko prakso, kar je bila težka bitka.
Dobra novica je, da je z nedavnim uspehom zdravil, imenovanih zaviralcev imunskih kontrolnih točk , revitalizirana uporaba imunoterapije za zdravljenje raka. Zdaj poleg raziskovalcev, ki razvijajo več imunskih kontrolnih točk, raziskovalci iščejo načine za boljše prepoznavanje najboljših kandidatov za takšna zdravila.
Z drugimi besedami, strokovnjaki želijo sestaviti skupaj, kateri bolniki najverjetneje uživajo tovrstno imunoterapijo, kar pomeni, da se je zaradi tega zdravljenja najbolj zmanjšal rak ali celo izginil.
Odgovori niso preprosti, zato je vredno vzeti nekaj časa, da bi razumeli osnove teh naprednih raziskav.
Odziv na blokado imunske kontrolne točke: biomarkerji
Raziskovalci preiskujejo načine za ugotavljanje, katere imunoterapije bodo najučinkovitejše za vsakega bolnika. V idealnem primeru bi onkolog (zdravnik, specializiran za zdravljenje raka) rad testiral rakave celice osebe za biomarker (ali več biomarkerjev).
Ti biomarkerji bi napovedovali verjetnost posameznika, da se odzove na določeno imunoterapijo. Na ta način, čas in potencial škodljivih učinkov se ne zapravijo na zdravilu, za katerega je že znano, da je manj učinkovita za to vrsto rakave celice.
Trije primeri biomarkerjev raka, ki lahko pomagajo napovedati odziv osebe na inhibitorje imunskih kontrolnih točk, vključujejo:
- PD-L1 ekspresija (ali celice v tumorju izražajo protein, imenovan programirani smrtni-ligand 1)
- Mutacijska obremenitev (če celice v tumorju nosijo visoke stopnje genetskih mutacij)
- Stanje popravila neusklajenosti (ali so celice v tumorju pomanjkljiva popravila ali usposobljeni popravki neusklajenosti)
Podrobneje preučimo te tri biomarkerje.
Na ta način lahko razumete malo znanosti o tem, zakaj bi lahko imunski sistem kontrolne točke zaviral za eno osebo in ne za drugega.
Izraz PD-L1
PDL-1 je protein, izražen na površini nekaterih rakavih celic. Njen namen je, da se imunski sistem premakne v razmišljanje, da so rakave celice zdrave ali "dobre". Na ta način se tumor izogiba napadu imunskega sistema - skrivnostno, a še prefinjeno in izogibanje taktika.
Vendar pa obstajajo zdravila, ki blokirajo PD-L1 . Na ta način rak odkrije imunski sistem, ker so rakave celice izgubile masko, tako rekoč. Zdravila, ki blokirajo PD-L1, se imenujejo zaviralci kontrolnih točk imunskega sistema in vključujejo:
- Tecentriq (atezolizumab): bloki PD-L1
- Bavencio (avelumab): bloki PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): bloki PD-L1
Ta zdravila so bila koristna pri zdravljenju številnih različnih vrst raka, kot so rak na mehurju, nedrobnocelični pljučni rak in kožni rak Merkelove celice.
Obstajajo tudi zaviralci imunskih kontrolnih točk, ki blokirajo PD-1 (ki se veže na PD-L1 in se lahko izrazi tudi z rakavimi celicami), ki vključujejo:
- Opdivo (nivolumab): bloki PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): bloki PD-1
Raziskave kažejo, da so ta zdravila uporabna pri zdravljenju raka, kot so melanom, nedrobnocelični pljučni rak, ledvični rak, rak na mehurju, rak glave in vratu ter Hodgkinov limfom.
Pri iskanju biomarkerjev, ki bi določili verjetnost osebe, ki se odziva na eno od zgoraj navedenih zdravil, so raziskovalci začeli testirati rakave celice za PD-L1. Dejansko, medtem ko raziskave kažejo, da je izraz PD-L1, ki je najbolj povezan s odzivom na blokatorja PD-L1 ali PD-1, še vedno ni treba raziskati.
Z drugimi besedami, ekspresija PD-L1 samega morda ni zadosten pokazatelj, ali se bo rak osebe zmanjšal ali izginil z eno od zgoraj omenjenih zdravil. To ni popoln biomarker, ampak dober doslej.
Mutacijska obremenitev
Poleg ekspresije PD-L1 na rakavih celicah so raziskovalci preučili povezavo med tumorsko mutacijsko obremenitvijo in njegovim odzivom na inhibitor imunskega kontrolnega toka.
Najprej, da bi razumeli, kaj je mutacijska obremenitev, morate razumeti, kaj je mutacija in kako se to nanaša na rak.
Kaj je mutacija?
Mutacija je sprememba v zaporedju DNA, ki tvori gen. Mutacije so lahko dedne (kar pomeni, da so bile posredovane od staršev) ali pridobljene.
S pridobljenimi mutacijami je mutacija prisotna le v somatskih celicah (vse celice v telesu, ampak jajčne in spermične celice), zato jih ni mogoče prenesti na naslednjo generacijo. Pridobljene mutacije se lahko pojavijo zaradi okoljskih dejavnikov, kot so poškodbe ali kajenje pred soncem ali zaradi napake, ki se pojavi, ko DNA celice kopira samega sebe (imenovano replikacija).
Kot pri normalnih celicah se pridobljene mutacije pojavljajo tudi v rakavih celicah, nekatere vrste raka pa imajo višje stopnje mutacij kot druge. Na primer, dve vrsti raka, ki imajo veliko število somatskih mutacij, so pljučni rak , izpostavljenost cigaretnemu dimu in melanom , zaradi izpostavljenosti soncu.
Kaj je visoka mutacijska obremenitev?
Raziskave kažejo, da se tumorji z visoko stopnjo somatskih mutacij (višja mutacijska obremenitev) bolj odzivajo na zaviralce imunskih kontrolnih točk kot na tumorje z nižjimi stopnjami genetskih mutacij.
To je smiselno, ker bi z večjimi mutacijami tumor teoretično bolj prepoznaven za imunski sistem osebe. Z drugimi besedami, težko je skriti z vsemi temi nepravilnostmi genskega zaporedja.
Pravzaprav te nove genske sekvence na koncu ustvarijo nove tumorske specifične proteine, imenovane neoantigene. To so ti neoantigeni, ki jim upajo priznati imunski sistem in jih napadajo (imenujejo imunogene rakave neoantigene, ker povzročajo imunski odziv).
Stanje popravila neusklajenosti
Človeško telo gre skozi stalni postopek popravljanja za določanje napak DNA, nastalih med replikacijo celic. Ta postopek popravljanja napak DNA se imenuje popravilo neusklajenosti.
Raziskave o zaviralcih imunskih kontrolnih točk so pokazale, da se lahko tumorski neusklajeni status popravi za napovedovanje odziva osebe na imunoterapijo. Natančneje, tumorji, ki so pomanjkljivi popravki pomanjkljivosti (kar pomeni, da sta obe kopiji gena popravila neusklajenosti mutirani ali utišani), ne morejo popraviti napak DNA.
Če imajo rakave celice zmanjšano sposobnost popravljanja poškodbe DNA, lahko zberejo veliko mutacij, ki jih prepoznajo v imunskem sistemu . Z drugimi besedami, začnejo videti bolj in bolj drugačne od običajnih (noncancerous) celic.
Raziskave kažejo, da raka s pomanjkljivostmi pri odpravljanju neusklajenosti vsebuje veliko belih krvnih celic, ki so zapustile krvni obtok, da bi vstopile v tumor, kar je znak močnega imunskega odziva in pokazala, da je ta rak veliko bolj občutljiv na imunoterapijo.
To je v nasprotju z neusklajenimi izkušnjami pri raku, ki kažejo majhno infiltriranje tumorja belih krvnih celic.
Rak in imunski sistem: kompleksna interakcija
Pojav imunoterapij, ki ciljajo na kontrolne točke, so prinesli navdušenje in upanje tistim, ki zdravijo in trpijo zaradi raka. Vendar glede na nepopoln biomarker izraza PD-L1 je treba identificirati in raziskati druge zanesljive biomarkerje. Medtem ko mutacijska obremenitev in neusklajenost popravkov DNK sta odlična pričakovanja, je treba teste še vedno potrditi za uporabo pri bolnikih.
S tem se bo določitev možnosti, da se oseba odzove na določeno imunoterapijo, verjetno izhajala iz analize različnih vrst podatkov - genetskega profila tumorja, tako rekoč.
Beseda iz
V zadnjem sporočilu je pomembno, da se ne preveč zapletite s kompleksnimi podrobnostmi, predstavljenimi tukaj.
Raje prosim, da razumete, da medtem ko so obetavni in izjemno razburljivi, so imunski nadzorniki kontrolne točke le odobreni za zdravljenje specifičnih vrst in stopenj raka. Ti ali morda niso odgovori za vas ali ljubljene osebe, vendar dokazujejo izjemen napredek pri razvoju novih zdravljenj za raka. Kakorkoli, ostati upajmo in nadaljevati svoje odporno potovanje.
> Viri:
> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Imunoterapija raka: začetek konca raka? BMC Med . 2016 5. maj, 14: 73.
> Le Dt et al. PD-1 blokada tumorjev s pomanjkljivostjo popravljanja neusklajenosti. N Eng J Med . 25. junija 2015; 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV et al. Potrjevanje biomarkerjev za napovedovanje odziva na imunoterapijo pri raku: zvezek 1 - predanalitična in analitična validacija. J Imunoterični rak . 2016 15. november; 4: 76. eCollection 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. Poškodbe DNA in popravki biomarkerjev imunoterapevtskega odziva. Rak Discov . 2017 Jul; 7 (7): 675-93.
> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Načela imunoterapije raka. Atkins MB, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc.