Naši imunski sistemi so resnične čudeže - obvladujejo naše črevesne bakterije pod nadzorom; se borijo proti nabijanju invazivnih virusov in uspešno uničijo večino raka na začetku, še preden so postali problem. Pomembna odkritja na področju imunoterapije v zadnjih 20 letih so pripeljala do pomembnih novosti v terapijah, ki še dodatno povečujejo funkcijo imunskega sistema.
Razvoj imunoterapije
Preden pregledate možnosti imunoterapije pri raku prostate, upoštevajte, da je bilo veliko napačnih začetkov in prezgodnjih izjav o zmagi na poti do učinkovite imunoterapije. Na primer, FDA je odobrila interleukin 2 za melanom pred 20 leti. Kljub samo 10-odstotnemu odzivnemu odzivu in močno toksičnim učinkom, je interleukin 2 dal napetost v upanju, ko je bil metastatski melanom popolnoma brezupen in neozdravljiv. Drog je bila majhna, a upajoča spodbuda prihodnosti, učinkovitejše terapije.
Sedaj slišimo dramatične preobrat na področju zdravljenja melanomov. Na primer, pred nedavnim so nam mediji povedali, da se pripravimo na konca svojega predsednika Jimmyja Carterja. Njegova melanoma se je razširila v možgane. Nato je očitno čudež - nova imunoterapija - mu onemogočila raka. Lažne novice? Sploh ne. Sodobna imunoterapija lahko v brezpotjih spremeni brezupenke.
Kako je prišlo do korenitega napredka? V našem razumevanju notranjega delovanja imunskega sistema se je močno poglobilo. Z enostavnimi izrazi zdaj vemo, da imunski sistem sestavljajo tri glavne komponente:
- Regulatorne celice, imenovane TRegs, ohranjajo nad delovanjem imunskega sistema, da ne pridejo ven iz nadzora.
- Killer-T celice napadajo rakave celice in jih ubijejo.
- Dendritične celice delujejo kot detektorske celice, izločajo in locirajo rak ter nato usmerjajo imunski sistem, da ve, katere celice naj uničijo. Dendritične celice, po odkrivanju raka, vodijo morilske celice, da bi "domov" in napadale rak.
Boj proti raku prostate
Rak prostate je bil sorazmerno zgodnji udeleženec imunske stranke, ko je FDA odobrila zdravilo Provenge v letu 2010. Odobritev FDA je temeljila na rezultatih randomiziranega, dvojno slepega, s placebom nadzorovanega kliničnega preskušanja, ki je pokazal, da je zdravilo Provenge podaljšalo pričakovano življenjsko dobo moški z napredovalim rakom prostate za 22,5 odstotka.
Providence deluje z inovativno metodo, ki krepi aktivnost dendritične celice. Kot je bilo že omenjeno, so dendritične celice "krvne hiše" imunskega sistema, ki lahko podlegajo in poiščejo rakave celice. Postopek Provenge se opira na odvzem krvi z levkaferezo, da se odstranijo dendritične celice. Te celice nato predelamo v laboratorij, kar jim omogoča prepoznavanje prostate kislinske fosfataze (PAP) - skupne molekulske lastnosti, ki se nahaja na površini celic raka prostate. Ko se aktivirajo, se dendritične celice infundirajo nazaj v pacientovo krvjo, kjer spodbujajo celice T-morilca, da bolje prepoznajo in napadajo rakave celice, saj so jim omogočili, da prepoznajo površino PAP-a in jo uporabijo kot tarčo.
Množica se lahko šteje za vrhunsko osebno terapijo raka, ker se dendritične celice filtrirajo iz krvi vsakega bolnika, ki se v laboratoriju poveča za napad na celice raka na prostati, nato pa se ponovno vnovič vrne v istega bolnika. Kot je razburljivo, kot se sliši ta tehnologija, je morda presenetljivo slišati, da so se zdravniki in bolniki le počasi ogreli na idejo uporabe zdravila Provenge. Ta pustolovski odnos do sprejetja Provenge je bil nepričakovano, ko je na trgu prišel Provenge, glede na priljubljenost številnih alternativnih terapij, ki izboljšujejo imunske sisteme, kot so Graviola, šiitake gobe, pau de arco in Essiac čaj.
Zakaj bi moralo biti kakršno koli oklevanje za uporabo FDA odobrila vrsto imunske terapije?
Kritike
Kritiki so poudarili, da je Provenge drag in da povprečni prejemnik živi le še tri ali štiri mesece. Vendar pa je v resničnem svetu zdravljenja raka (ne v svetu kliničnih preskušanj) to napačna predpostavka. Moški, ki sodelujejo v kliničnih preskušanjih, niso reprezentativni za tipične bolnike z rakom na prostati, ki prejemajo zdravljenje s FDA. Na splošno moški, ki so v kliničnih preskušanjih, imajo veliko naprednejšo bolezen. To je zato, ker bolniki odložijo klinično preskušanje, dokler standardni tretmaji ne uspejo.
Zato je preživetje moških v kliničnem preskušanju običajno sorazmerno kratko, ne glede na vrsto zdravljenja, ki ga je treba zdraviti. Kljub temu pa mora biti vsak zdravilo, ki se izkaže za podaljšanje preživetja v teh neugodnih okoliščinah, posledičen. Zato zdravila, ki kažejo podaljšanje preživetja, prejmejo odobritev FDA. Bistvo je, da bo zdravilo pokazalo boljše rezultate pri uporabi za zdravljenje moških v zgodnejši fazi.
Zdravljenje v različnih fazah
Predpostavka, da ima zdravilo Provenge večji učinek pri uporabi za zdravljenje raka na prostati v zgodnejši fazi, je bila raziskana s ponovno analizo prvotnih podatkov, ki so privedli do začetka odobritve FDA. Ponovna analiza je pokazala, da so moški z zgodnjo fazo bolezni dejansko imeli veliko večjo podaljšanje preživetja. Pravzaprav se je podaljšanje preživetja postopoma povečalo, ko se je Provenge začel prej.
Pri tej reanalizi so bile ocenjene štiri skupine moških, razvrščene po različnih nivojih PSA na začetku zdravljenja z zdravilom Provenge: moški z PSA ravni pod 22, moški s PSA med 22 in 50, moški s PSA med 50 in 134 in moški s PSA večjo od 134.
Spodnja tabela povzema preživetje moških, ki so se zdravili z zdravilom Provenge, v primerjavi z moškimi, zdravljenimi s placebom, ki so bili razdeljeni na raven PSA na začetku Provenge. Neto razlika v preživetju (v mesecih) med zdravilom Provenge in placebom je navedena nazadnje.
PSA Level | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Število bolnikov | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro venge | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
Razlika preživetja | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Kot kaže tabela, je bila koristna prednost preživetja za vse skupine zdravljenih z zdravilom Provenge v primerjavi s placebom zdravljenimi moškimi. Vendar pa je bila količina preživetja največja pri moških, ki so začeli z zdravljenjem, ko je bil PSA najmanjši. Moški, ki so začeli z maščevanjem, ko je bil njihov PSA pod 22 leti, so živeli 13 mesecev dlje od moških na podobni stopnji, ki so prejemali placebo. Moški v zelo naprednih fazah, pri katerih je bila raven PSA nad 134, so živeli samo nekaj mesecev dlje kot moški, ki so prejemali placebo.
Uporaba
Naysayers vpraša učinkovitost zdravila Provenge iz drugega razloga. Večina učinkovitih načinov zdravljenja prostate, kot sta hormonska terapija in kemoterapija, povzročajo zmanjšanje ravni PSA. Ampak s Provenge, to običajno ni tako. Ljudje se sprašujejo, kako lahko preživetje podaljša preživetje?
Pozabljajo, da je učinkovitost standardnih terapij raka prostate, kot sta kemoterapija in hormonska blokada, vzdrževana samo z neprekinjeno uporabo. Ko zdravljenje ustavite, se učinki protiracij prenehajo, rak pa raste.
Imunski sistem, po drugi strani, ko je aktiviran, ima trajni učinek. Torej, tudi če ima le-ta le minimalno zaostajanje pri napredovanju bolezni, ker je učinek neprekinjen, je kumulativni učinek v preostanku pacientove življenjske dobe. In čim dlje živi človek, večja je obseg koristi.
Sledenje metastazam raka
Na podlagi podatkov, prikazanih v zgornji tabeli, je logično ugotovljeno, da je treba takoj začeti z zdravilno hrano pri vsakem človeku, ki je bil diagnosticiran s klinično pomembnim rakom prostate . Na žalost zavarovalnice pokrivajo le zdravljenje z zdravili po zdravljenju, ko moški razvijejo odpornost na hormon (Lupron) in metastaze raka. Ker se v večini primerov pojavijo hormonske odpornosti pred metastazami, morajo biti moški z relapsom raka prostate, ki nadzirajo PSA z zdravilom Lupron, pozorni na kakršno koli povečanje PSA. Odpornost na hormone je opredeljena kot zvišanje PSA, medtem ko je na zdravilu Lupron ali katerikoli zdravilo, podobno zdravilu Lupron.
Na prvi znak, da se PSA začne povečevati, morajo moški začeti močno iskanje metastaz. Trenutno je skeniranje PET najboljši način za iskanje metastaz, medtem ko je PSA še vedno v relativno nizkem obsegu, recimo pod dvema. Obstaja več različnih vrst PET pregledov, ki jih je treba upoštevati pri uporabi: F18 kosti, Axum, C11 acetat, C11 holin ali PSAA Gallium68. Če ti pregledi na začetku ne odkrijejo metastatske bolezni, jih je treba ponoviti vsaj vsakih šest mesecev, dokler se ne nahaja metastatska bolezen, po kateri je treba takoj začeti zdravljenje.
Druga vrsta imunoterapije
V zadnjih 30 letih so številni poskusi izkoreninjenja imunskega sistema propadli. Začenjamo se naučiti, da so te napake posledica prekomernega delovanja regulatorne komponente imunskega sistema. Ko telo ustvari kakršnokoli novo imunsko aktivnost, dejavnost sama spodbuja samoregulacijo, da ublaži čedalje večji imunski odziv. To je preprečiti razvoj uničujočih imunskih bolezni, kot so lupus, revmatoidni artritis ali multipla skleroza.
Zdaj raziskovalci so se naučili, da rakave celice izkoriščajo to regulativno sestavino imunskega sistema s proizvodnjo imunskih supresivnih hormonov. Ti hormoni zataknejo imunski sistem v spanje in tako omogočajo, da se rakave celice proliferirajo z ohranjanjem celic morilca T v zaliv. Regulacijske celice, Tregove celice, so v tem smislu "ugrabljene" in se uporabljajo kot ščit za zmanjšanje imunskega sistema proti raku. Ta nezmožnost imunskega sistema za napad na rak ni posledica imunske pomanjkljivosti; Namesto tega je imunski zatiranje večje regulativne aktivnosti, ki jo spodbujajo rakave celice. S tem novim razumevanjem so bili oblikovani posebni farmacevtski agensi, ki bi nadomestili ta problem.
Zdravilo Yervoy je tako zdravilo, odobreno za zdravljenje melanomov, odobrenega za FDA. Funkcije Yervoy blokirajo CTLA-4, regulatorno "stikalo" na površini Tregovih celic. Ko je to stikalo "vklopljeno", se regulatorna aktivnost poveča in imunski sistem se zatisne. Ko Yervoy preklopi CTLA-4 "off", se inhibirno delovanje celic Treg zatira in neto učinek izboljša aktivnost imunskega sistema.
Začetne raziskave, ki ocenjujejo zdravilo Yervoy pri moških z rakom prostate kažejo obljube, zlasti v kombinaciji z obsevanjem (glejte spodaj). Vendar pa novejše študije kažejo, da bi lahko drugo zdravilo, ki blokira zdravilo, imenovano Keytruda, delovalo bolje.
Keytruda blokira drugo regulatorno stikalo, imenovano PD-1. Predhodne študije pri bolnikih z rakom na prostati kažejo, da lahko zdravilo Keytruda povzroči večji učinek proti raku kot zdravilo Yervoy in povzroči manj neželenih učinkov. Če so te predhodne ugotovitve z zdravilom Keytruda potrjene, je kombinirano zdravljenje z zdravilom Keytruda plus Provenge lahko dober način za nadaljnje izboljšanje imunskega sistema proti raku.
Abskopalni učinek
Sevanje, usmerjeno v metastatski tumor, ki ga zazna s skeniranjem, je še en potencialni način za stimulacijo imunskega sistema s postopkom, imenovanim Abscopal učinek. Ko žarek sevanja poškoduje tumorske celice, se celice našega imunskega sistema približajo umirajočemu tumorju in odstranijo ostanejo celični ostanki. Učinek abscopala torej sestavlja imunske celice, ki najprej identificirajo tumorsko specifične molekule na umirajočih tumorskih celicah in nato lovijo rakave celice v drugih delih telesa z uporabo istih tumorsko specifičnih molekul kot tarč.
Obstaja več zanimivih aspektov sevanjem, ki jih povzroča imunska terapija:
- Pri selektivnem in spretnem dajanju v bistvu nima stranskih učinkov.
- Zdravljenje pokrivajo vse oblike zavarovanja.
- Sevanje je običajno dovolj močno, da odpravi ciljni tumor.
- Kombinacija sevanje iz zraka z lahkoto je enostavno kombinirati s Provenge, Keytruda ali obema.
Beseda iz
Naše razumevanje imunske terapije pri raku prostate hitro napreduje, vendar je še vedno v povojih. Kljub temu je vznemirljivo, da se zavedamo, da imamo na voljo več učinkovitih orodij. Izziv, ki se nadaljuje, je učenje, kako se ta nova orodja lahko optimalno uporabljajo, bodisi sami bodisi v kombinaciji s seboj. Odprto pogovorite s svojim zdravnikom o možnostih imunoterapije, da ugotovite, ali so pravi za vas.
> Viri:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: avtologna celična imunoterapija za metastatski kastracijo odporni rak prostate." Pri zdravljenju raka prostate , str. 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern in ostali. "Sipuleucel-T imunoterapija za kastracijo odporni rak prostate". New England Journal of Medicine 363, št. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube in Suzanne L. Topalian. "Antagonisti PD-1 in PD-L1 pri zdravljenju raka." Na seminarjih na onkologiji , vol. 42, št. 4, str. 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti in Alessandro Sciarra. "Vidik imunoterapije pri raku prostate." Rak 8, št. 7 (2016): 64.