Sredi leta 2017 je Merck objavil pozitivne rezultate s svojim testom REVEAL, ki je ključni rezultat študije z njihovim preiskovalnim zdravilom, anacetrapib. Anacetrapib je namenjen zvišanju HDL holesterola ("dober" holesterol). Merckovo sporočilo za javnost je izjavilo, da je anacetrapib pri dodajanju k statinskemu zdravljenju znatno zmanjšal incidenco kardiovaskularnih dogodkov pri bolnikih, ki so imeli povišano tveganje za bolezni srca .
Najava je prišla kot veliko presenečenje za večino kardiologov.
Zakaj presenečenje?
Anacetrapib je zaviralec proteina za prenos holesterolnega estra (CETP), razred zdravil, ki je posebej zasnovan za močno povečanje ravni holesterola HDL v krvi. Ker so povišane ravni HDL holesterola že dolgo povezane z zmanjšanim tveganjem za kardiovaskularno zdravje, so strokovnjaki že dolgo menili, da bi zdravila, ki zavirajo CETP, izkazale za zelo koristne pri ljudeh, katerih tveganje za srce in ožilje je veliko.
Skladno s tem so od devetdesetih let prejšnjega stoletja razne drużbe za droge porabile milijarde dolarjev za razvoj in testiranje već inhibitorjev CETP. Strokovnjaki s področja kardiovaskularnih bolezni in vlagatelji so bili skoraj soglasni, ker so menili, da bi vsaj nekaj zaviralcev CETP postal blokopust.
Ni se tako izkazalo. Pravzaprav so se že več let pred objavo Merckove organizacije CETP inhibitorji univerzalno šteli za enega najcenejših "bustov" v farmacevtski zgodovini.
Tudi z Merckovo predhodno izjavo o uspehu z anacetrapibom mnogi strokovnjaki ostajajo skeptični, da bodo zaviralci CETP na splošno ali zlasti anacetrapib imeli velik pozitiven učinek na življenje ljudi ali na dobiček katere koli družbe.
Kratka zgodovina inhibitorjev CETP
Zaviranje encima CETP je postalo privlačen cilj za oblikovalce zdravil v devetdesetih letih, ko so se naučili, da glodalci, ki nimajo zdravila CETP, imajo visoke ravni HDL in odpornost na aterosklerozo .
Kmalu zatem (ko so jih raziskovalci začeli iskati) je bilo ugotovljenih več ljudi, ki so imeli mutacije v svojem genu CETP, ki so se izkazali za povezani z visokim nivojem HDL in znatno zmanjšanim tveganjem za nastanek koronarne arterijske bolezni (CAD) .
Posledice so bile očitne: Preprosto načrtujte zdravila, ki zavirajo CETP, povečali boste raven HDL in s tem zmanjšali kardiovaskularne bolezni. Z velikim naporom in velikim stroškom je več zdraviliških podjetij začelo velike programe za to. Do sredine 2000-ih se je začelo klinično testiranje z več obetavnimi zaviralci CETP, velikimi navdušencem in navdušenim štetjem predhodno zaprašenih piščancev.
Tako je bilo presenečenje resnično, če so bili rezultati kliničnih preskušanj z zaviralci CETP že več kot desetletje (vsaj) razočarani.
Prvo zdravilo, ki je propadlo, je bilo torcetrapib (Pfizer) v letu 2006. V preskušanju ILLUMINATE so bili ljudje iz populacije z visokim tveganjem randomizirani, da so prejeli bodisi torcetrapib ali placebo (skupaj s statinom). Zdi se, da je zaviralec CETP storil, kar je vsakdo želel storiti: ljudje, ki so prejemali torcetrapib, so imeli 72-odstotno povečanje ravni HDL in 24-odstotno zmanjšanje holesterola LDL - tako se je pričakovalo veliko zmanjšanje kardiovaskularnih dogodkov.
Vendar se je zgodilo nasprotno. Do konca študije so ljudje, randomizirani v torcetrapib, dejansko imeli 25-odstotno povečanje kardiovaskularnih dogodkov in 58-odstotno povečanje smrti. Pfizer je hitro opustil torcetrapib.
Strokovnjaki so izrazili široko razširjeno, ogromno presenečenje nad tem negativnim rezultatom. Presenečenje se je v naslednjih letih obrnilo na odstop, saj tudi drugi razviti zaviralci CETP niso uspeli izboljšati rezultatov, kljub zelo velikemu povečanju HDL holesterola.
Leta 2012 je podjetje Hoffman-La Roche prenehalo razvijati svoj zaviralec CETP, dalcetrapib, če vmesna analiza velikega kliničnega preskušanja ni pokazala klinične koristi.
In leta 2015 Eli Lilly je iz istega razloga ustavil razvoj evaketrapiba.
Do leta 2015 so skoraj vsi menili, da je iskanje zaviralcev CETP postalo slepo ulico. Dejansko je Merck menil, da je z anacetrapibom v tem času prenehal s preskusom REVEAL, vendar je bil končno izvoljen, da nadaljuje.
Do takrat, ko je Merck objavil napoved iz junija 2017, je bil očiten uspeh zaviralca CETP in ne njegovega neuspeha, ki se je izkazalo za presenečenje.
Kakorkoli, nihče ne bi smel biti presenečen
Če bi natančno preučili, kaj je znano o HDL lipoproteinu in CETP, "presenetljivi" rezultati, ki so jih opazili pri različnih inhibitorjih CETP, ne bi bili tako presenečenje.
Izkazalo se je, da so ukrepi encima CETP zelo zapleteni in ima različne učinke na ne samo HDL holesterol, temveč tudi holesterol LDL in druge vidike lipidnega presnovka. Zaradi te zapletenosti resnično ni mogoče predvideti pred tem, kakšen učinek bo zmanjšal encim CETP na klinične rezultate. Raziskovalna literatura dejansko zagotavlja veliko dokazov, da bi zaviranje CETP v določenih okoliščinah lahko poslabšalo stvari.
Na primer, medtem ko (kot smo ugotovili) nekateri ljudje z genetskim zmanjšanjem aktivnosti CETP imajo visoke ravni HDL in zmanjšano tveganje za bolezni srca in ožilja, se izkaže, da imajo drugi, ki imajo drugačno genetsko zmanjšanje v CETP, visoke ravni HDL ampak povečano tveganje za bolezni srca. Zdi se, da lahko encim CETP včasih promovira in včasih ščiti pred pospešeno aterosklerozo, odvisno od njegovega genetskega profila, njihovega presnovnega stanja in verjetno tudi drugih dejavnikov.
Za ponazoritev te točke so se zdi, da so raziskovalci identificirali podskup ljudi iz preskušanja ILLUMINATE, ki so imeli določen genetski profil, pri katerem je torcetrapib zmanjšal tveganje za kardiovaskularno zdravje (kljub temu, da je to zdravilo poslabšalo rezultate v celotni populaciji). Morda bo uspešna uporaba zaviralcev CETP zahtevala skrbno izbiro bolnikov z uporabo genetskega in / ali metaboličnega profiliranja.
Bistvo je, da je uspeh ali neuspeh inhibicije CETP zapleten in multifaktoren, in vsakdo, ki trdi, da je "presenečen" s kliničnimi rezultati s katerim koli od teh zdravil, verjetno ne razume, kako zapleten je ta težava.
Ali bo Anacetrapib postal velik posel?
V preskušanju REVEAL je bilo naključno izbranih več kot 30.000 ljudi z aterosklerotično žilno boleznijo, ki so prejeli bodisi aacetrapib plus visok odmerek atorvastatina ali samo atoravstatina. Po štirih letih je pri tistih, ki so prejemali anacetrapib, prišlo do 9-odstotnega zmanjšanja kardiovaskularnega tveganja. Izid, izmerjen v študiji REVEAL, je bil sestavljen iz smrti zaradi CAD, srčnega infarkta in zahteve po revaskularizaciji koronarne arterije (to je, obhodni operaciji in / ali stentu ). Vendar pa ni bilo zmanjšanja celotne umrljivosti.
Merck je v sporočilu za javnost navedel, da bodo "preučevali, ali bodo predložili" za odobritev zdravil pri FDA. Ta navidezna zadržanost je nenavadna za objavo sporočila za javnost o zdravilih, ki napoveduje uspešno klinično preskušanje. Verjetno je tiho potrditev, da se obseg koristi anacetrapiba zdi nekoliko obroben, vsaj v primerjavi z neznanim tveganjem zaradi dolgotrajne terapije s tem zdravilom.
Anacetrapib se dolgo časa shranjuje v maščobnih celicah in tako ostane v telesu dolgo časa. To se lahko izkaže za glavno skrb, če se na primer odkrije redka, vendar resna toksičnost. Ta dejavnik je tisti, ki ga bo podjetje moralo "pretehtati", ker se odloči, ali bo nadaljevalo.
Zato se zdi vprašljivo, da Merck pričakuje velike stvari iz te droge in se zdi še posebej malo verjetno, da bo anacetrapib končno postal blokbaster CETP inhibitor, ki so ga vsi pričakovali.
Zdaj se zdi bolj verjetno, da lahko anacetrapib, če je karkoli, postane nišni dejavnik pri obvladovanju kardiovaskularnega tveganja.
Beseda iz
Merckova napoved uspešnega izida v klinični obliki z zaviralcem CETP anacetrapib, čeprav je spodbudna, je treba v tem trenutku obravnavati skrbno.
Glede na razočaranje zgodovine drugih zaviralcev CETP, nekaterih posebnosti tega posebnega zdravila in dejstva, da se Merck sam zdi neodločen glede zdravila, ne smemo v tem trenutku preveč navdušiti nad tem, da je anacetrapib pomemben nov način za zmanjšanje kardiovaskularnega tveganja .
> Viri:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. CETP inhibicija: pretekle napake in prihodnja upanja. Vnosi klinične medicine: kardiologija 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Skupina HPS3-TIMI55-REVEAL. Učinki anacetrapiba pri bolnikih z atherosklerotičnim žilno boleznijo (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.