Zaviralci PCSK9 kažejo obljubo, vendar potrebujemo veliko več informacij
Nov razred protiholesterolnih zdravil - zaviralci PCSK9 - ustvarja veliko buzz v kardiološki skupnosti, in različna poročila kažejo, da so ta nova zdravila lahko odlična alternativa za bolnike, ki imajo težave pri jemanju statinov . Prva dva zaviralca PCSK9 - Repatha (evolucumab) in Praluent (alirokumab) - sta bili odobreni za uporabo v letu 2015.
Zdravila za zaviranje PCSK9 lahko dejansko predstavljajo velik preboj pri zniževanju holesterola.
Vendar njihova dolgoročna varnost in učinkovitost še nista v celoti vzpostavljeni. To in z njihovimi zelo visokimi stroški pušča večina zdravnikov še danes negotovo, da imajo svoje mesto v klinični medicini.
Kako delujejo zaviralci PCSK9?
Ta zdravila zavirajo regulator holesterola, imenovano "protitelek konvertaze subtilisin / kexin 9" (PCSK9) v jetrih. Površina celic jeter vsebuje LDL receptorje, ki vežejo krožeče delce LDL (ki vsebujejo holesterol LDL ) in jih odstranijo iz krvi. Obe delci LDL in receptorji LDL se nato premaknejo v celice jeter, kjer se delci LDL razgrajujejo. LDL receptorji se nato vrnejo na površino jetrnih celic, kjer lahko "ujamejo" več delcev LDL.
PCSK9 je regulatorna beljakovina, ki se tudi veže na receptorje LDL. LDL receptorji, ki jih veže PCSK9, se ne reciklirajo nazaj na celično površino, ampak se razčlenijo znotraj celice.
Zato PCSK9 omejuje sposobnost jeter za odstranitev LDL holesterola iz krvnega obtoka. Z zaviranjem PCSK9 ta nova zdravila učinkovito izboljšajo sposobnost jeter za odstranitev holesterola LDL in zmanjšajo ravni LDL v krvi.
Kadar se v zdravljenje z velikim odmerkom statina dodaja zaviralec PCSK9, se ravni holesterola LDL rutinsko gibajo pod 50 mg / dl in pogosto na 25 mg / dl ali manj.
Inhibitorji PCSK9
Ko je bil PCSK9 regulatorni protein odkrit v začetku leta 2000, so znanstveniki takoj ugotovili, da bi zaviranje tega beljakovin povzročilo znatno zmanjšanje ravni LDL holesterola. Podjetja za zdravila so se takoj začela v tekmovanju za razvoj zaviralcev PCSK9.
Izjemno je, da sta bila dva od teh zdravil že razvita in preizkušena v kliničnih preskušanjih: evolucumab (Repatha, ki ga je razvil Amgen) in alirokumab (Praluent, ki sta ga razvila Sanofi in Regeneron). Obe zdravili sta monoklonska protitelesa , ki sta namenjena samo za PCSK9 in (teoretično, vsaj) nikjer drugje. Oba se dajejo subkutanim injekcijam (kot je zdravljenje z insulinom) in se jih da enkrat ali dvakrat na mesec.
Klinična preskušanja s PCSK9 inhibitorji
Z zgodnjimi kliničnimi preskušanji so opravili evolucumab (preskušanje OSLER) in z alirokumabom (preskusi ODYSSEY), ki so bili zasnovani za oceno varnosti in prenašanja teh novih zdravil.
V teh preskušanjih je prejel eno ali drugo od teh zdravil več kot 4500 bolnikov, katerih ravni holesterola so se izkazale za težko zdraviti. Bolniki so bili randomizirani tako, da so prejeli zaviralec PCSK9 skupaj s statinskim zdravilom ali s samim statinskim zdravilom . Upoštevajte, da bolnikov ni bilo zdravljenih samo z zaviralcem PCSK9.
Vsi udeleženci študije so dobili statine.
Rezultati v vseh teh preskušanjih so bili podobni. LDL holesterol se je zmanjšal pri bolnikih, ki so prejemali zaviralec PCSK9 za približno 60 odstotkov v primerjavi s kontrolnimi skupinami, ki so se zdravile samo s statinom. Ti zgodnji poskusi niso bili posebej zasnovani za merjenje izboljšav v kardiovaskularnih izidih, vendar so ugotovljeni rezultati pri ljudeh, ki so bili randomizirani za prejemanje zaviralca PCSK9, obetavni.
Konec leta 2016 je študija zdravila GLAGOV pokazala, da je pri 968 bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo (CAD), ki so bili randomizirani na zdravljenje z evolokumabom ali s statinom ali samo s statinom, pri tistih, ki so prejemali evolokumab, v povprečju prišlo do 1-odstotnega zmanjšanja količine njihovih aterosklerotičnih plakov - zelo ugoden izid.
Prvo večje sojenje, namenjeno ocenjevanju kliničnih izidov na zaviralcu PCSK9, testu FOURIER, je bilo objavljeno v začetku leta 2017. Ta velika študija je vključila več kot 27.000 ljudi s CAD in jih ponovno naključno preimenovala v skupino, ki je prejemala evolokumab in statin v primerjavi s samim statinom. Po povprečnem obdobju po 22 mesecih so bili klinični rezultati v skupini evolokumaba občutno izboljšani s statističnega stališča, čeprav le v skromnem obsegu. Tveganje srčnega napada je bilo zmanjšano za 1,5 odstotka, tveganje za invazivno medicinsko zdravljenje pa tudi za 1,5 odstotka, tveganje za možgansko kapo pa za 0,4 odstotka. Incidenca smrti se ni bistveno zmanjšala. Medtem ko je verjetno, da se bo obseg klinične koristi izboljšal z daljšimi časi nadaljnjega spremljanja, je treba za določen primer dokazati, da bo trajalo še nekaj let.
Neželeni učinki s PCSK9 inhibitorji
V kliničnih študijah z zaviralci PCSK9 je večina bolnikov imela vsaj nekaj neželenih učinkov - predvsem kožne reakcije na mestu injiciranja, neželene reakcije pa so vključevale tudi mišično bolečino (podobno kot mišični neželeni učinki statinov ) in nevrokognitivne težave (natančneje amnezija in pomanjkanje spomina). V prvih študijah je bil ta zadnji neželeni učinek opazen pri približno 1% bolnikov, randomiziranih v zaviralec PCSK9.
Incidenca kognitivnih problemov , medtem ko je nizka, je vzbudila nekaj opozorilnih zastav. V pod-študiji raziskave FOURIER ni bilo pomembnih razlik v kognitivni funkciji med ljudmi, ki so prejemali evolokumab in statin, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali samo statin. Vendar pa ostaja vprašanje, ali lahko vožnja holesterola na zelo nizke ravni v daljšem časovnem obdobju poveča tveganje kognitivnega upada, ne glede na droge, ki se uporabljajo za to. Spet je potrebno dolgoročno spremljanje, da bi bolje obravnavali to pomembno vprašanje.
PCSK9 inhibitorji v perspektivi
Zaviralci PCSK9 se lahko dejansko izkažejo za pomemben preboj pri zdravljenju holesterola in pri zmanjševanju kardiovaskularnega tveganja. Kljub vsemu navdušenju, ki so ga izrazili številni kardiologi, moramo zdaj ohraniti stvari v pravi perspektivi.
Prvič , zdi se, da so se kardiovaskularni rezultati s temi novimi zdravili bistveno izboljšali (v sorazmerno kratkoročnih študijah) obseg izboljšav do zdaj ni zelo velik. Dolgoročno spremljanje bo potrebno, da se dejansko ugotovi, kakšno korist imajo ti drogi, in zlasti, ali bodo sčasoma zagotovili dolgoročno korist od smrtnosti.
Drugič , zaviralci PCSK9 so, kot vse sodobne "oblikovalske droge" (zdravila, prilagojena določeni molekularni tarči), zelo, zelo draga. Njihova uporaba, vsaj v začetnih letih, bo skoraj zagotovo omejena na ljudi z zelo visokim tveganjem in katerih tveganje s statini ni mogoče bistveno zmanjšati, kot so ljudje s hiperholesterolemijo .
Tretjič , medtem ko o teh zdravilih govorimo o nadomestku za zdravljenje s statinom, moramo pazljivo opozoriti, da so jih klinična preskušanja doslej uporabila poleg statinov in ne namesto statinov. Torej, dejansko nimamo nobenih kliničnih podatkov, da bi nam povedali, ali se lahko izkažejo za preživele substitute statina.
Četrtič , medtem ko varnostni profil zdravil PCSK9 do sedaj izgleda obetaven, ostajajo odprta vprašanja; zlasti glede tega, ali lahko vožnja holesterola na dolgotrajno ultrazvočno raven postane vsaj delno negativen, zlasti kar zadeva kognitivno funkcijo.
> Viri:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Učinek evolokumaba na napredovanje koronarne bolezni pri bolnikih, zdravljenih s statinom. Naključno klinično preskušanje zdravila GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Učinkovitost in varnost alirocumaba pri zmanjševanju lipidov in kardiovaskularnih dogodkov. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolokumab in klinični rezultati pri bolnikih s kardiovaskularno boleznijo. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Učinkovitost in skrbnost evolokumaba pri zmanjševanju lipidov in kardiovaskularnih dogodkov. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Znižanje holesterola LDL je dobro, ampak kako in kdo? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.