Ali so inhibitorji JAK klasificirani kot biološka zdravila?
JAK (Janus kinase) inhibitorji so kategorija zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje revmatoidnega artritisa . Prvi zaviralec JAK, Xeljanz (tofacitinib citrat) , je 6. novembra 2012 odobrila FDA. Drugi so v razvoju. Razvoj zaviralca JAK kot zdravljenja revmatoidnega artritisa je prišel na poizkus napredka v imunologiji in molekularni biologiji, kar je pripeljalo do razvoja bioloških zdravil .
Raziščemo vlogo zaviralcev JAK v imunskem sistemu in pri obvladovanju revmatoidnega artritisa.
Cytokines Explained
Večina ljudi z revmatoidnim artritisom (in drugimi vnetnimi boleznimi) verjetno ni bila seznanjena z zdravniškim izrazom citokini , pred prvim biološkim zdravilom Enbrel (etanercept) , je bila odobrena leta 1998. Da bi razumeli, kako biološki zdravniki delujejo, so pacienti prišli do nesreče seveda v imunologiji.
Bolniki so se naučili, da so citokini proteini, ki jih proizvajajo celice in da so vključeni v uravnavanje vnetnih odzivov . Citokini interagirajo s celicami imunskega sistema, da uravnavajo odziv telesa na bolezen in okužbo ter posredujejo normalne celične procese v telesu. Cytokines so prav tako vključeni v nenormalne avtoimunske odzive. Obstaja več različnih vrst citokinov.
Biološke droge so bile ustvarjene, da bi motile funkcijo citokinov (npr. Za zaviranje ali blokiranje TNF (faktor tumorske nekroze) in več interlevkinov (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), da inhibirajo drugi signal, potreben za aktivacijo T-celic, in za izničenje B-celic .
Medtem ko imajo različne biološke droge v imunskem sistemu različne cilje, je isti cilj - zmanjšati proinflamatorne molekule in s tem obvladovati revmatično bolezen .
Majhne molekulske zdravil za revmatoidni artritis
Zaviralec JAK ni klasificiran kot biološko zdravilo. Namesto tega je razvrščen kot majhna molekula DMARD ( antirevmatično zdravilo, ki spreminja bolezen).
Cilj inhibitorja JAK je pot JAK, ki je signalna pot, ki se nahaja znotraj celic, ki imajo pomembno vlogo pri vnetnem procesu, povezanem z revmatoidnim artritisom. Natančneje, JAK (Janus kinases) so intracelularni encimi (npr. Citoplazemske proteinske tirozin kinaze), ki prenašajo signale iz več citokinskih receptorjev v jedro celic.
V človeškem "kinomeju" naj bi bilo več kot 500 kinaz in so razdeljene na osem družin. JAK so v družini tirozinskih proteinskih kinaz, ki ima 90 članov. Družina Janus kinaze (JAK) vključuje TYK2, JAK1, JAK2 in JAK3.
Ko so raziskovalci spoznali pomembno vlogo JAK-ovega pri signalizaciji citokinov, so postali bolj osredotočeni na klinične študije. Tofacitinib je bil prvi zaviralec JAK, ki ga je treba klinično preskusiti in odobriti za revmatoidni artritis. Tofacitinib, ki ga proizvaja Pfizer, Inc., zavira JAK3 in JAK1 ter JAK2 v manjši meri. Tofacitinib ne vpliva pomembno na TYK2.
Tofacitinib - prvi zaviralec JAK, odobren za revmatoidni artritis
Zdravilo Tofacitinib (blagovna znamka Xeljanz) je bilo odobreno kot zdravilo za odrasle z zmerno do močno aktivnim revmatoidnim artritisom, ki so imeli neustrezen odziv ali intoleranco za metotreksat .
Zdravilo Xeljanz je peroralno zdravilo, ki je na voljo v obliki 5 mg tablet, ki jo jemlje dvakrat na dan. Lahko se jemlje s hrano ali brez nje. Na voljo je tudi odmerek enkrat na dan v odmerku 11 mg, imenovan Xeljanz-XR (podaljšana sproščanje). Zdravilo Xeljanz se lahko jemlje samostojno (tj. Se uporablja kot monoterapija) ali pa se lahko kombinira z metotreksatom ali nekaterimi drugimi nebiološkimi DMARD. Zdravila Xeljanz se ne sme uporabljati z biološkimi zdravili.
Varnost zdravil za zaviranje JAK
Ker je bila ocenjena varnost glede zdravila Xeljanz (tofacitinib), so raziskovalci ugotovili, da je primerljiva z biološkimi zdravili. Obstaja večje tveganje za okužbe, morebitne nepravilnosti pri testih delovanja jeter in možnost nevtropenije (nizka raven nevtrofilcev, vrsta belih krvnih celic), hiperlipidemija (zvišani lipidi ali maščobe v krvi) in zvišani serumski kreatinin z uporaba tofacitiniba.
Opozorilo Black Box je bilo treba v okviru odobritve in označitve tofacitiniba opozoriti na te resne neželene učinke.
Baricitinib
Baricitinib je bil drugi zaviralec JAK-a, ki je FDA januarja 2016 predložil FDA. FDA je podaljšala obdobje pregleda za zdravilo Baricitinib, ki je omogočil čas za pregled dodatnih podatkov, ki jih je zagotovil zdravnik Lily in Incyte. Dodatni podatki so bili posredovani na zahtevo za informacije o FDA. Dodatne informacije se obravnavajo kot glavna sprememba prvotne NDA in doda tri mesece v pregledno obdobje.
Decembra 2016 je Evropski odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) priporočil izdajo dovoljenja za promet z zdravilom Olumiant (baricitinib) v Evropski uniji (EU). Zdravilo Baricitinib je bilo priporočljivo za zdravljenje odraslih z zmernim do hudim aktivnim revmatoidnim artritisom, ki se niso odzvali ustrezno ali ki ne morejo prenašati ene ali več antirevmatičnih zdravil, ki spreminjajo bolezni (DMARDs).
Baricitinib je enkratni dnevni oralni zaviralec JAK1 / 2, ki je indiciran za zdravljenje zmernega do hudega revmatoidnega artritisa. Podatki o kliničnih preskušanjih so pokazali znatno izboljšanje bolečine, utrujenosti, telesne funkcije in fizične zdravstvene kakovosti življenja pri predhodno nezdravljenih bolnikih in pri tistih, ki niso zdravili z drugimi zdravili.
Beseda iz
Da bi ponovili, so zaviralci JAK razvrščeni kot majhni molekuli DMARD, ne pa biološki. Glavna razlika je, da inhibitorji JAK delujejo intracelularno (znotraj celic) in biološke droge imajo zunajcelične celice (npr. Receptorje na površini celic). Tudi zaviralci JAK so peroralna zdravila, medtem ko biološka sredstva injicirajo ali jih dajejo infuziji.
Ker ljudje z revmatoidnim artritisom nimajo enakega odziva na zdravljenje, je pomembno razviti in dati na voljo nove možnosti zdravljenja. Poleg tofacitiniba in baricitiniba, o katerih smo razpravljali, potekajo klinične raziskave III. Faze z uporabo filgotiniba in ABT-494-obeh zaviralcev JAK1.
> Viri:
> Furst, Daniel E., MD. Pregled bioloških učinkovin in inhibitorjev kinaze pri revmatičnih boleznih. UpToDate. Posodobljeno 2. februarja 2017.
> McInnes, dr. Iain B. Mreže citokinov pri revmatičnih boleznih: posledice za terapijo. UpToDate. Posodobljeno 5. novembra 2015.
> Nakayamada, S. in sod. Nedavni napredek v zaviralcih JAK za zdravljenje revmatoidnega artritisa. BioDrugs. Oktober 2016.
> O'Shea, John J. et al. Zaviralci Janus kinaze pri avtoimunskih boleznih. Annali revmatičnih bolezni. April 2013.
> Elvidge, Suzanne. Odločitev o odložitvi FDA o zdravilu Lilly in Incyte's Artritis. BiopharmaDIVE. 17. januar 2017.