Raziskovalci raziskujejo nove kombinacijske strategije za izkoreninjenje okužbe z virusom HIV
Bila je leta 1984, ko je takratna sekretarka za zdravje in socialne službe Margaret Heckler smrtno napovedala, da bi cepivo proti aidsu "bilo pripravljeno na testiranje v približno dveh letih."
Zdaj, več kot 35 let v epidemijo, še ne vidimo ničesar, ki se približuje uspešnemu kandidatu, bodisi za preprečevanje virusnega prenosa ali za zagotovitev, da ljudje s HIV lahko nadzorujejo virus brez uporabe zdravil.
Ali to nujno pomeni, da nismo dobili ničesar v vsem tem času? Medtem ko se zdi tako, z navidezno neskončnim nizom javnih neuspehov, resnica je, da smo imeli v osemdesetih in devetdesetih letih zelo malo orodij za odklepanje genetskih skrivnosti virusa.
Danes smo z vedno več teh orodij, ki so na voljo - od napredne 3D elektronske mikroskopije do genske edicije naslednje generacije - ali smo bližje iskanju neuspešnega zdravila za HIV?
Izzivi in omejitve zgodnjih raziskav
Dejstvo je, da so se tudi leta 1984 raziskovalci dobro zavedali izzivov, s katerimi se soočajo pri razvoju učinkovitega cepiva. Preiskovalci so v kongresnem poročilu, ki ga je predložil Urad za ocenjevanje tehnologije, ugotovil, da:
"Niti živa virusna cepiva proti aidsu niti celotni inaktivirani pripravki, ki vsebujejo genetski material virusa AIDSa, trenutno obremenjujejo veliko obljub", pri čemer dodajajo, da "če so genetske mutacije (HIV) dovolj velike ... bo težko razviti učinkovito cepivo. "
Dodatna dilema je bila dejstvo, da so bile številne tehnologije, potrebne za razvoj cepiva, večinoma eksperimentalne, zlasti tehnike rekombinantne DNA, uporabljene v sodobnih raziskavah cepiv.
Toda tudi pri teh zgodnjih neuspehih so raziskovalci pridobili veliko znanja o omejitvi tradicionalnega oblikovanja cepiva, in sicer
- da tako imenovana "celota ubitih" cepiv (v katerih HIV fizično uničijo antibiotiki, kemikalije, toplota ali sevanja) ne spodbujajo ustreznega imunskega odziva.
- da je preprosto aktiviranje telesne naravne imunosti nezadostno, saj HIV ubije same celice, ki orkestrirajo imunski odziv ( CD-T-celice CD4 ), tako da telesu ni mogoče namestiti učinkovite obrambe.
- da visoka stopnja mutiranja omogoča HIV z veliko genetsko raznovrstnostjo, ki omogoča ustvarjanje enotnega cepiva, ki lahko nevtralizira vse variante sevov HIV- zelo težko, če ne celo nemogoče.
Vzpon terapevtskih cepiv
V zadnjih desetletjih se je veliko raziskav osredotočilo na razvoj terapevtskih cepiv. Skratka, če kandidat za cepivo ne more v celoti preprečiti okužbe, lahko počasi ali celo ustavi napredovanje bolezni pri že okuženih. Da bi terapevtsko cepivo veljalo za učinkovito, organi predlagajo, da bi moral zaustaviti vsaj 50% okužb pri tistih, ki so inokulirane.
V zadnjih letih smo se približali temu cilju, nič več kot preizkusu RV144 v letu 2009. Ta tajska študija, ki je združila dva različna kandidata za cepljenje (ki sta se oba izkazala za slabo opravljeno), je pokazala skromno zmanjšanje števila okužb za 31% med udeleženci v skupini cepiv proti tistim v skupini, ki je prejemala placebo.
Takemu sojenju je kmalu sledil RV505 , ki naj bi razširil te rezultate s kombiniranjem "primarnega" cepiva s cepivom "boosting", ki se nahaja v invalidskem adenovirusu (običajna vrsta virusa, povezanega z mrazom). Namesto tega je bilo sojenje predčasno prenehalo aprila 2013, ko je bilo poročano, da so bili okuženi več udeležencev cepiva kot udeleženci, ki niso bili cepljeni.
Po koncu mnogih v raziskovalni skupnosti so izrazili zaskrbljenost glede praznine, ki jo je pustil RV505, kar kaže na to, da bi lahko že desetletja zelo hitro nadomestilo pobude o cepivu.
Kakšna je prihodnost raziskav o cepivu proti HIV?
Kljub neuspehu RV505 so številna manjša preizkušanja še naprej preučevala različne primere / spodbujevalne strategije.
Prvi od teh, RV305 , je zaposlil 167 HIV-negativnih udeležencev iz prejšnjega preizkusa RV144 na Tajskem. Cilj raziskave je ugotoviti, ali bo dodatna obnovitvena inokulacija povečala zaščito nad oznako 31 odstotkov.
Druga študija, znana kot RV306 , bo raziskala učinkovitost različnih vrst obnovitvenih cepiv, kadar se uporablja skupaj s prvotnimi cepivi RV144.
Medtem se je večina nedavnih raziskav osredotočila na tako imenovane strategije »kick-kill«. Namen kombiniranega pristopa je uporaba specializiranih zdravil za zdravljenje virusov HIV iz skritih celičnih rezervoarjev, medtem ko drugo sredstvo (ali sredstva) učinkovito ubije virus prostega kroženja.
Pri odstranjevanju virusnih rezervoarjev so bili doseženi nekateri uspehi, vključno z uporabo zaviralcev HDAC (vrsta zdravila, razvrščenega kot antipsihotik). Čeprav se moramo veliko naučiti, kako bi lahko bili ti skriti rezervoarji zelo razširjeni, se zdi, da je pristop obetaven.
Podobno so znanstveniki dosegli napredek pri razvoju imunoloških učinkovin, ki lahko spodbudijo naravno imunsko zaščito telesa. Osredotočenost na to strategijo je tako imenovana široko nevtralizirajoča protitelesa (bNabs) -specializirane beljakovine, ki lahko učinkovito izkoreninijo širok spekter podtipov HIV (v nasprotju z nevrotralizirajočimi protitelesi, ki lahko ubijejo en sev).
Z raziskovanjem elitnih kontrolorjev okužbe z virusom HIV (posamezniki z prirojeno odpornostjo na HIV) so znanstveniki lahko identificirali in spodbudili proizvodnjo številne obetavne bNBs. Vendar ostaja osrednje vprašanje: ali lahko znanstvenik spodbudi obsežen odziv na ubijanje virusa HIV, ne da bi prizadel okuženega posameznika? Do danes so bili prednosti obetavni, če so bili skromni.
V njihovi celovitosti so te preizkuse pomembne, ker temeljijo na izkušnjah, pridobljenih pri prejšnjih neuspehih cepiva, in sicer:
- Neuspeh ne pomeni vedno poraz. Cepivo AIDVAX, ki je leta 2003 neuspešno opravilo dva človeška preskušanja, je bilo uspešno preusmerjeno kot "obnovitveno" cepivo za študijo RV144.
- 50 odstotkov ni izven dosega. Dejansko je tajska študija pokazala, da je bila stopnja učinkovitosti cepiv v prvem letu več kot 60-odstotna, pri čemer se je čas napredoval postopoma. To kaže na to, da bi lahko dodatne inokulacije ali strategije krepitve zagotovile večjo in trajnejšo zaščito.
- Najti moramo načine, kako "omejiti konkurenco". Nedavne raziskave so pokazale, da so konkurenčna protitelesa v osrčju neuspeha RV505. Gensko modeliranje kaže, da cepiva ne samo spodbujajo proizvajanje protiteles imunoglobulina G (IgG), kot je bilo predvideno, ampak tudi spodbudilo povečanje protiteles proti imunoglobulinu A (IgA), kar je olajšalo zaščitni učinek. Iskanje teh sredstev pomeni premagovanje ali pa bo ta konkurenčni učinek verjetno največji izziv, ki se bo nadaljeval.
- Verjetno ne bomo našli enega samega cepiva. Večina strokovnjakov se strinja, da se lahko združi s kombiniranim pristopom k izkoreninjenju okužbe z virusom HIV ali zagotovi terapevtsko "zdravilo". S kombiniranjem tradicionalnih cepiv in imunoloških pristopov mnogi verjamejo, da lahko HIV okužimo, tako glede sposobnosti okužbe kot tudi njegove sposobnosti, da se prikrije od odkrivanja.
Ali je raziskava o cepivih vredna milionov, ki se porabijo?
V času, ko so sredstva za virus HIV obrnjena ali preusmerjena, so se nekateri spraševali, ali dokazi o zbiranju inkrementalnega pristopa počasi s poskusi in napaki jamčijo, da je 8 milijard dolarjev porabljenih za raziskave o cepivih. Nekateri verjamejo, da je to zapravljanje človeških in finančnih virov, medtem ko so drugi, kot je Robert Gallo , trdili, da trenutni modeli cepiva niso dovolj močni, da bi zagotovili postopen pristop.
Po drugi strani pa, ko začnemo razumevati več o celično posredovani imunosti in stimulaciji široko nevtralizirajočih protiteles, drugi verjamejo, da je znanje mogoče zlahka uporabiti tudi druge vidike raziskav o virusu HIV.
Françoise Barre-Sinoussi , poročevalec za časopis Guardian , je v intervjuju za časopis " Guardian" iz leta 2013, ki je bil priznan kot soosnivec virusa HIV, izrazil prepričanje, da je funkcionalno zdravilo mogoče videti v "naslednjih 30 letih".
Ne glede na to, ali napoved postavlja pričakovanja ali ovira upanje, je jasno, da je premik naprej edina resnična možnost. In da je edini pravi neuspeh tisti, iz katerega se nič ne naučimo.
> Viri:
> Urad za ocenjevanje tehnologije. "Pregled odziva javnega zdravstva na AIDS." Washington, DC: ameriški kongres; Februar 2005: str. 28. Kataloška številka kataloga knjižnice kongresa 85-600510.
> Rerks-Ngarm, S .; Pitisuttithum, P .; Nitayaphan, S .; et al. "Cepljenje z ALVAC in AIDSVAX za preprečevanje okužbe s HIV-1 na Tajskem." New England Journal of Medicine. 3. december 2009; 361 (23): 2209-20.
> Nacionalni inštitut za alergije in infekcijske bolezni (NIAID). "NIH preneha imunizacije pri študiji o cepivu proti HIV." Washington, DC: Nacionalni inštituti za zdravje (NIH). 25. aprila 2013.
> Ameriški vojaški program za raziskovanje HIV (MHRP). "Študija nadaljnjega spremljanja RV144 RV305 se začne na Tajskem." Medicinski center Walter Reed, Washington, DC; Sporočilo za javnost: 11. april 2012.
> Mednarodna pobuda za cepivo proti aidsu (IAVI). "Napredek na poti k cepivu proti aidsu". New York, New York; Sporočilo za javnost: junij 2012.
> Tomaras, G. "E103 Specifične protiteles IgA in IgG proti virusu HIV-1". Revija o pridobljenih sindromih imunske pomanjkljivosti. April 2013; 62 (1): 52.
> MacNeil, J .; Johnson, M .; Birx, D; in Traumont, E. "Preskus cepiva proti virusu HIV je upravičen." Znanost. 13. februar 2004: 303 (5660): 961.
> Connor, S. "Zdravilo za HIV je zdaj realna možnost." Neodvisni. Objavljeno 19. maja 2013.