Mislili bi, da bi bilo preprosto narediti: ustvariti topikalni gel ali kremo, ki bi jo lahko uporabili pred spolnim odnosom, da bi učinkovito ubili HIV v stiku. Navsezadnje, če lahko nekaj podobnega nokoksinol-9 zmanjša tveganje za nosečnost z ubijanjem sperme, kako težko bi bilo lahko razviti nekaj za HIV, kajne?
Resnica je, da je razvoj mikrobicidnih sredstev prebolel izzivov in zapletov, saj je bil prvič predlagan pred več kot 25 leti.
V nekaterih primerih je sposobnost agenta za onemogočanje okužbe z virusom HIV nenamerno privedla do poslabšanja sluzničnih tkiv vagine ali rektuma, ki olajšuje, ne pa preprečuje prenos HIV.
V drugih primerih so bili agenti preprosto neučinkoviti pri preprečevanju okužbe z virusom HIV ali pa so povzročili nevzdržne stranske učinke za tiste, ki so se zdravili.
Do danes ni mikrobitov HIV, ki so na voljo ali priporočljivi za uporabo. Kljub temu pa se aktivno raziskovata veliko število kandidatov, vključno z genom na osnovi tenofovirja, dolgotrajno intravaginalno obročko in rektalnimi mikrobicidi.
Zakaj so pomembni pomembni mikrobicidi?
Mikrobicidi niso niti predvideni, da bi nadomestili kondome niti nadomestili varnejših spolnih praks , temveč zagotovili dodatno zaščitno oviro med spolnim odnosom, zlasti v analnem receptivnem ali vaginalnem receptivnem seksu, kjer je tveganje prenosa večje.
Vendar pa se iz še širše slike mikrobicidi obravnavajo kot sredstvo za zmanjšanje širjenja virusa HIV med ljudmi, ki so najbolj ogroženi.
Mednje spadajo ženske, ki so ranljive za spolno nasilje ali zlorabe, ali za katere je spolna abstinenca preprosto ni realna (bodisi zaradi želje, da bi nosili otroke, ali kulturnih omejitev, ki omejujejo njihovo avtonomijo in moč).
Predvideva se, da bi lahko mikrobicidi sčasoma lahko zagotovili učinkovito sredstvo za samozaščito žensk, hkrati pa uporabnikom zagotovili dodatno zaščito, če bi kondom med seksom počil ali se zdrsnil .
Zgodnje nastavitve v mikrobicidnih raziskavah
Veliko zgodnjih mikrobicidnih raziskav se je osredotočilo na uporabo detergentov ali sredstev, ki bi lahko spremenili vaginalni pH, da bi učinkovito ubili (ali neaktivni) virus HIV.
Med prvimi kandidati je bil omenjeni nonoksinol-9, organsko površinsko aktivno sredstvo, ki se uporablja kot spermicid ter v obraznih / športnih kremah. Zaskrbljujoče je, da je metaanaliza, izvedena leta 2002, zaključila, da je uporaba nooksinola-9 dejansko povečala tveganje okužbe z virusom HIV pri ženskah za približno 50%, pri čemer so višje incidence vaginalnih lezij prispevale k tveganju.
Pokazalo se je, da se pri ženskah dobro prenašajo tudi drugi povzročitelji, ki vzdržujejo visoko zaščitno nožnično kislost (vključno z zelo raziskanim BufferGelom ), vendar na koncu niso pokazali zmanjšanja prenosa virusa HIV.
Strategije za razvoj
Obstaja več možnih pristopov k razvoju učinkovitega mikrobicida virusa HIV, ki ga je mogoče razčleniti na dve splošni kategoriji.
Prvi se lahko razvrstijo kot ne-protiretrovirusni mikrobicidi , katerih sredstva delujejo kot opojni receptorji za HIV (preprečujejo pritrjevanje virusa na celice vagine) ali uporabijo makromolekule, ki se imenujejo dendrimeri, ki se aktivno vežejo na HIV, da preprečijo okužbo.
Medtem ko so se zgodnja prizadevanja izkazala za precej neuspešna ( PRO 2000 , Carraguard , celulozni sulfat), se preučujejo številni novejši agensi, vključno z dendrimernim mikrobicidom VivaGel , in sinergistično uporabo dendrimerjev in inhibitorja vstopa CCR5 Selzentry (maraviroc), ki se uporablja v kombinaciji protiretrovirusna terapija (ART) .
Druga in verjetno bolj izrazita kategorija so protiretrovirusni mikrobicidi . Razvoj teh zdravil temelji na raziskavah uporabe tenofovirja in drugih protiretrovirusnih zdravil v lokalnih gelih, obročkih, mazivih in drugih sistemih za odmerjanje.
Študija CAPRISA 004 v letu 2010 je bila prva, ki je pokazala učinkovitost pristopa, pri kateri je bilo uporabljenih 1% tenofovirjevega gela pred in po vaginalni spolnosti pri 889 HIV-negativnih ženskah.
Na splošno je bila stopnja okužb v skupini, ki ni bila placebo, zmanjšana za 39 odstotkov, udeleženci z visoko stopnjo spoštovanja (več kot 80 odstotkov) pa so zmanjšali za 54 odstotkov.
Nasprotno, preizkus VOICE je bil videti kot neuspeh. Po obisku CAPRISA je Voice Trial preučeval dva različna modela za preprečevanje virusa HIV - vsakodnevno uporabo protiretrovirusnega zdravila (bodisi Viread ali Truvada ) bodisi dnevno uporabo tenofovirjevega gela - v 5.029 ženskah. Preskus je bil prekinjen, če nobena od metod ni bila uspešna.
Analiza po študiju je pokazala, da je neuspeh posledica ne le terapij, ampak tudi razširjeno pomanjkanje spoštovanja med udeleženci (zlasti med mladimi, neporočenimi ženskami). Nadaljnje raziskave bodo pomagale bolje razkriti vedenjske vzroke.
Pot naprej
Po zaustavitvi preizkusa VOICE je prišlo do agresivnega prizadevanja za raziskovanje alternativnih pristopov k razvoju mikrobicidnih sredstev. Rezultati so bili pretežno mešani. Med preskušanjem faze II in III je pred kratkim zaključen:
- Test FACT 001, ki je zaposlil 2900 žensk v Južni Afriki, je udeležencem zagotovil enak režim, kot je bil uporabljen CAPRISA 004 (1% tenofovirjevega gela pred in po spolu). Glede na rezultate po sojenju ni bilo zmanjšanja števila okužb z virusom HIV med uporabniki.
- ASPIRE (MTN-020) je ocenil učinkovitost intravaginalnega obročka, ki vsebuje dapivrina (močno močno, eksperimentalno protiretrovirusno zdravilo), če ga uporabljate v obdobju enega meseca pri 3.476 ženskah v Afriki. Rezultati v letu 2015 so pokazali skupno 27-odstotno zmanjšanje tveganja za HIV pri ženskah, ki so uporabljale dapivirinski obroč, predvsem pri ženskah, starejših od 21 let. Pri ženskah, mlajših od 21 let, je bila manjša ali nobena zaščita, predvsem zaradi nedosledne uporabe pripomočka .
- Podobno študija RING (IPM 027) prav tako preiskuje dapivirinski obroč pri 1.650 ženskah v Ugandi in Južni Afriki v randomiziranem preskušanju faze III. Udeleženci bodo uporabljali obroče za obdobje dveh let. Rezultati so bili nekoliko boljši od tistih v študiji ASPIRE, s skupnim zmanjšanjem za 37%. Tudi rezultati so bili boljši med ženskami, starimi 21 let in več. Pri ženskah, starih od 18 do 21 let, niso imeli koristi.
- Medtem bo MTN 017 raziskal uporabo rektalnega gela, ki temelji na tenofovirju, ob vsakodnevni uporabi zdravila Truvada v skupini 186 moških, ki imajo spolne odnose z moškimi (MSM) in transgendirane ženske . Študija faze II je bila izvedena več kot osem tednov, pri čemer je bila visoka stopnja sprejemljivosti in spoštovanja večdruge sheme. V prihodnjih študijah se bo verjetno osredotočila na učinkovitost in uporabo rektalnih gel kot sredstvo za zaščito pred seksom in po njej.
- Končno, študija o živalih, ki so jo izvedli Centri za nadzor bolezni in preprečevanja bolezni (CDC) marca 2014, je pokazala, da lahko lokalni gel, ki uporablja protiretrovirusno zdravilo Isentress (ratelgravir), učinkovito preprečuje okužbo s HIV pri ženskah po spolni izpostavljenosti. Še beseda o tem, ali se bo študija razširila prek trenutnega dokaza o konceptu.
Drugi vidiki raziskav preučujejo razvoj papirnatih tanjših, hitro raztopljivih vaginalnih filmov ter različnih protiretrovirusnih formulacij (ali kopravulacij) za topikalne gele ali obroče.
Viri:
Abdool Karim, Q .; Abdool Karim, S .; Frohlich, J .; et al. "Učinkovitost in varnost Tenofovir Gel, protiretrovirusni mikrobicid, za preprečevanje okužbe z virusom HIV pri ženskah." Znanost. 3. september 2010; 329 (5996): 1168-1174.
Omrežje mikrobioloških poskusov (MTN). "O mikrobiocidnem listu o dejanjih: mreža za testiranje mikrobicidov." Pittsburgh, Pennsylvania. Podatkovni list izdan 25. marca 2014.
Dobard, C .; Sharma, S .; Parikh, U .; et al. "Postexposure zaščita makakov iz vaginalne SHIV okužbe s topičnimi inhibitorji integraze." Znanstvena translacijska medicina . 12. marec 2014. 6 (227): 227ra35.