Soočeni z ovirami pri razvoju tradicionalnega cepiva proti virusu HIV , so se znanstveniki v zadnjih letih bolj osredotočili na odkrivanje naravnih imunskih mehanizmov, ki bi lahko pomagali telesu, da se bojuje ali celo prepreči okužbo z virusom HIV.
Dokaz za ta pristop je močan. Že vemo, da obstaja podskupina posameznikov, imenovanih elitni kontrolorji, ki se zdijo sposobni nadzorovati HIV brez uporabe zdravil.
Raziskovalci so v tesnem pogledu na te posameznike lahko izolirali več dejavnikov, povezanih s to naravno zaščito.
Glavni med njimi so vrsta imunskih beljakovin, imenovanih široko nevtralizirajoča protitelesa (bNAbs) , ki jih pogosto vidijo v elitnih kontrolorjih in, za razliko od "tipičnih" protiteles, lahko nevtralizirajo široko raznolikost sevov HIV .
Novembra 2016 so znanstveniki z nacionalnim institutom za zdravje objavili odkritje novega bNNA, imenovanega N6, ki je v predkliničnih laboratorijskih testih nevtraliziral 98% vseh sevov HIV. To novo imunsko sredstvo, izolirano iz krvodljivca elitnega virusa HIV, naj bi bilo 10-krat bolj učinkovito pri ubijanju HIV kot katerakoli druga trenutno znana bNAb.
Razumevanje široko nevtralizirajočih protiteles
Protitelesa so beljakovine v obliki črke Y, ki jih proizvaja imunski sistem, za pomoč pri boju proti povzročiteljem bolezni, kot so bakterije ali virusi.
Na splošno je večina programiranih za boj proti enemu tipu patogena in samo enega patogena, kar je problematična situacija, saj HIV stalno mutira in se lahko izogne odkrivanju, tako da postane neprepoznavno obrambno protitelo.
Nasprotno pa bNAbs lahko spremljajo okužbo z virusom HIV, čeprav se morfi in mutirajo, pri čemer virus ne identificirajo strukturne konformacije, temveč receptorji na površini virusa (imenovanih mesta za vezavo CD4), ki so veliko manj dovzetni za spremembe.
Medtem ko se bNAbs najpogosteje povezujejo z elitnim nadzorom, se bodo dejansko razvijale pri vseh osebah s HIV, čeprav s počasnejšo hitrostjo.
V številnih elitnih kontrolorjih se prisotnost bNAbs šteje za prirojeno, kar pomeni, da so prisotne v času okužbe. V neelitnih kontrolorjih se bNAbs na splošno pojavijo v 2-3 letih po začetni okužbi, ko se bo virus vdelal v celice in tkiva, ki se imenujejo latentni rezervoarji , kjer bo v veliki meri skrit pred imunskim odkrivanjem.
Znanstveniki zdaj verjamejo, da lahko, če lahko spodbudijo imunski sistem, da proizvedejo bNBs "na zahtevo", lahko morda preprečijo okužbo ali upočasnijo potek bolezni, brez ali brez pomoči zdravil.
Naravna zgodovina široko nevtralizirajočih protiteles
Medtem ko so znanstveniki prvič začeli identificirati bNBS v zgodnjih devetdesetih letih, je bilo le v letu 2009 veliko visoko učinkovitih kandidatov opozorilo raziskovalce na področju cepiva. Med njimi je bil VRC01, bNAb, ki je bil izoliran od afroameriškega človeka in je bil kasneje prikazan, da nevtralizira 90 odstotkov vseh sevov HIV-1.
VRC01 deluje tako, da pritrdi na CD4 vezavno mesto na površini virusa in preprečuje, da bi HIV vstopil v ranljivo gostiteljsko celico.
Zgodnje preskuse na živalih, ki so raziskovale VRC01, so pokazale obljubo, pri čemer so primati injicirali protitelesa, ki so pokazali virusno kontrolo v obdobju šestih mesecev.
Nasprotno, človeški poskusi so bili v veliki meri razočarani. Študija leta 2016 iz skupine za klinično preizkušanje AIDS je pokazala, da intravenozni infuziji VRC01, čeprav dobro prenašajo, ni uspelo vzdrževati virusnega nadzora pri udeležencih, ki so bili odvrženi z njihovih zdravil. Večkratnih injekcij na te rezultate ni bilo mogoče izboljšati.
Odkritje novega protitelesca N6 se šteje za pomembnega med tistimi, ki vidijo, da je naravni naslednik VRC01, tako v svoji genski vrsti kot v moči.
In obstajajo trdni dokazi za podporo teh pogledov.
Pred letom N6 je večina bNAb kandidatov imela bodisi izredno široko, a nekoliko močno (kot je bila primerjava z VRC01) ali zelo močna, a manj široka. N6 se zdi, da je vsaj v predkliničnih preskušanjih učinkovit na obeh frontih, nevtralizira 98% 181 različnih sevov HIV (vključno s 16 od 20 sevov, ki so imuni na druge bNAB v svojem razredu).
Veliko njene učinkovitosti je mogoče pripisati nenavadni strukturi protitelesa, ki mu omogoča, da se izogne ogljikovim hidratom "vratnih zastojev", ki preprečujejo, da bi se drugi bNAbs povezovali z virusom.
Ali bo N6 odprla vrata do virusa HIV?
Če bi N6 lahko dosegel enake rezultate pri preskušanjih pri ljudeh, bi bilo to prvo sredstvo za nadomestitev raznolikosti virusa HIV na ravni posameznika in prebivalstva.
To ne pomeni, da ne bo doseglo enakih ovir, kot so bile obravnavane zgodnje raziskave VRC01, pri katerih neposredna inokulacija ni uspela ponoviti koristi elitne kontrole. Podobno obstaja malo dokazov, ki bi kazali na to, da lahko imunski sistem povzročimo, da bi ta protitelesa sami proizvedli, vsaj v dovolj velikih količinah, da bi jih lahko šteli za zaščitne.
Eden od največjih izzivov, s katerimi se srečujejo raziskovalci, je dejstvo, da se je indukcija ene same bNB izkazala za izredno težko. Običajno gledano, ko znanstveniki poskušajo odgovoriti, bo telo odgovorilo z nasprotujočim si odzivom, ki učinkovito zavira učinek. V bistvu gre za način, kako telo "postaviti zavore" na imunski sistem, da se zagotovi, da se ne sproži (kot se to dogaja pri avtoimunskih boleznih ) ali da se premalo aktivira (kot se to dogaja z imunskimi supresivnimi motnjami).
Nadaljnje zapletene zadeve so latentni rezervoarji, kjer lahko HIV ostane zaščiten pred odkritjem let in celo desetletja. Težava je v tem, da lahko bNAbs nevtralizira samo virus z virusom prvega kroženja; tisti, ki so skriti v celičnih rezervoarjih, ne morejo. Samo s »brcanjem« HIV iz skrivanja, da ima bNAbs možnost trajnega, sterilizacijskega zdravljenja. Večnamenska strategija, znana kot "kick-kill", se danes obravnava kot prednostna naloga med vodilnimi raziskovalnimi skupinami za HIV.
Prihodnost raziskav bNAb
Ali lahko znanstveniki premagajo katero koli od teh ovir, je treba še videti. Kar zagotovo vemo, je, da N6 precej presega vse druge bNAbs, ki se trenutno preiskujejo, tako v širini kot v nevtralizacijskem potencialu.
Zaradi njene moči se zdi, da ima N6 prednost pred VRC01, kolikor je mogoče injicirati subkutano in ne IV. Poleg tega njegova sposobnost za nevtralizacijo skoraj vseh sevov HIV pomeni, da bi lahko uporabljala kot sredstvo za zdravljenje in preprečevanje okužbe.
Medtem ko se je treba z raziskavo opozoriti na papir, se zdi precej obetaven. Naslednja faza bi se razširila na preskuse na živalih in vivo , ki naj bi se začeli nekje v začetku leta 2017.
Medtem se pričnejo izvajati dve poskusi faze II, ki se bodo začeli leta 2017, pri čemer bi raziskovali uporabo VRC01 kot oblike preprečevanja virusa HIV (splošno znano kot profilaksa proti predhodni izpostavljenosti HIV ali PrEP ).
Obsežna preskušanja ljudi bodo določila, ali lahko VRC01 zagotovi zaščitno korist med HIV-negativnimi osebami, če sta dva intravenska infuzija. Prva bo potekala na 24 lokacijah v Braziliji, Peruju in Združenih državah Amerike, z vpisom 2.700 moških in transseksualcev, ki imajo spolne odnose z moškimi . Drugi bo zaposloval 1.500 žensk v Bocvani, Keniji, Malaviju, Mozambiku, Južni Afriki, Tanzaniji in Zimbabveju.
> Viri:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: Vpliv VRC01 na virusno kinetiko po prekinitvi analitskega zdravljenja." Konferenca o retrovirusih in oportunističnih okužbah (CROI); Boston, Massachusetts; 22. in 25. februar 2016; Konferenca abstraktno 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. "Učinek infuzije širšega nevtralizirajočega protitelesa VRC01 na povračilo plazme HIV". Konferenca o retrovirusih in oportunističnih okužbah (CROI); Boston, Massachusetts; 22. in 25. februar 2016; Konferenca povzetka 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; et al. "bNAber: zbirka široko nevtralizirajočih protiteles." Raziskave nukleinskih kislin. Januar 2014; 42 (zbirka podatkov): D1133-1139.
> Preskusna mreža za preprečevanje virusa HIV (HPTN). "HPTN študije: študijski seznam - HVTN 704 / HPTN 085 in HVTN 703 / HPTN 081." Washington DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Identifikacija obmocja vezave CD4 na virus HIV, ki se je razvil v smeri nevtralizacijske obrobe". Imuniteta. 15. november 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.