Več strategij, potrebnih za preprečevanje, izkoreninjenje okužbe
Zgodovino razvoja cepiva proti HIV je zaznamovala številna nazadovanja in razočaranja, pri čemer je vsak navidezni "preboj" predstavljal še več izzivov in ovir za premagovanje. Pogosto se zdi, da se za en korak naprej, ki ga izvajajo raziskovalci, nepredvidena ovira postavlja nazaj za en in celo dva koraka.
Na nek način je to poštena ocena, glede na to, da še nismo videli uspešnega kandidata za cepivo.
Po drugi strani pa so znanstveniki v zadnjih letih dejansko naredili ogromne korake in pridobili večji vpogled v kompleksno dinamiko okužbe z virusom HIV in odziv telesa na takšno okužbo. Torej, prihaja do tega, da nekateri sedaj verjamejo, da je možno cepivo v naslednjih 15 letih (med njimi tudi laureat in Nobelov nagrajenec Francesco Barré-Sinoussi ).
Ali bo takšno cepivo dostopno, varno in enostavno upravljati in distribuirati svetovni populaciji, je še treba gledati. Toda to, kar zagotovo vemo, je, da bo treba rešiti številne ključne ovire, če bo kateri koli od teh kandidatov kdaj presegel koncept dokazovanja koncepta.
3 načini, kako HIV ovira napade na cepiva
Z najbolj temeljnega vidika prizadevanja za razvoj cepiva proti HIV ovirajo genetska raznovrstnost samega virusa. Cikel replikacije virusa HIV ni le hiter (malo več kot 24 ur), temveč je nagnjen k pogostim napakam, pri čemer se mutirajo kopije sama po sebi, ki se rekombinirajo v nove seve, saj se virus prenese od osebe do osebe.
Razvijanje enotnega cepiva, ki je sposoben izkoreniniti nad 60 dominantnih sevov, pa tudi množico rekombinantnih sevov - in na svetovni ravni - postane še toliko bolj zahtevno, če lahko konvencionalna cepiva ščitijo le omejeno število virusnih sevov.
Drugič, boj proti virusu HIV zahteva močan odziv imunskega sistema in to še enkrat, če sistemi ne uspejo.
Tradicionalno, specializirane bele krvne celice, imenovane CD4 T-celice, sproži odziv s signalnimi morilskimi celicami na mesto infekcije. Ironično, to so zelo celice, ki jih HIV okuži za okužbo. S tem HIV okužuje sposobnost telesa, da se brani, saj se CD4 populacija sistematično izčrpa, kar ima za posledico morebitno razgradnjo obrambe, imenovano imunska izčrpanost .
Nazadnje, izkoreninjenje okužbe z virusom HIV preprečuje zmožnost virusa, da se skrije od imunske obrambe telesa. Kmalu po okužbi, medtem ko drugi HIV prosto kroži v krvnem obtoku, se podomrežje virusa (imenovanega provirus ) vgrajuje v skrite celične svetišče (imenovane latentne rezervoarje ). Ko je v teh celicah HIV zaščiten pred odkrivanjem. Namesto okužbe in ubijanja gostiteljske celice, latentni HIV preprosto razdeli skupaj z gostiteljem s svojim genetskim materialom nedotaknjen. To pomeni, da čeprav je virus prostega pretoka v krvi izkoreninjen, je "skriti" virus kot potencial za reaktivnost in na novo okuži okužbo.
Ovire za premagovanje
V zadnjih letih je postalo jasno, da bo premagovanje teh ovir zahtevalo večnamensko strategijo in da enoten pristop verjetno ne bo dosegel ciljev, potrebnih za razvoj sterilizirajočega cepiva.
Zato bi morali glavne sestavine te strategije obravnavati:
- način za nevtralizacijo množice genetskih sevov HIV
- načine za uvedbo ustreznega imunskega odziva, potrebnega za zaščito
- način vzdrževanja celovitosti imunskega sistema
- načine za čiščenje in ubijanje latentnih virusov
Pri mnogih predlaganih strategijah se doseže napredek z različnimi stopnjami učinkovitosti in uspeha ter se lahko grobo opredelijo, kot sledi:
Spodbujanje imunskega odziva "širše nevtralizirajoče"
Med ljudmi, ki živijo z virusom HIV, obstaja podskupina posameznikov, znanih kot elitni kontrolorji (ECs), ki imajo naravno odpornost proti HIV .
V zadnjih letih so znanstveniki začeli prepoznavati specifične genetske mutacije, za katere menijo, da dajejo ta naravni zaščitni odziv. Med njimi je podmnožica specializiranih obrambnih proteinov, znanih kot široko nevtralizirajoča protitelesa (ali bNAbs) .
Protitelesa ščitijo telo proti specifičnemu povzročitelju bolezni (patogen). Večina je nevrotirno protitelesče, kar pomeni, da ubijajo samo enega ali več vrst patogenov. Nasprotno pa bNAbs lahko v nekaterih primerih ubijejo širok spekter variant HIV-do 90%, kar omejuje sposobnost okužbe in širjenja virusa.
Do danes znanstveniki še niso ugotovili učinkovitega načina, da bi povzročili odziv bNAb na ravni, kjer se lahko šteje za zaščitno, in da bi se takšen odziv verjetno potreboval za nekaj mesecev ali celo let. Še bolj zaplete zadeve je dejstvo, da še ne vemo, ali bi lahko bila stimulacija teh bPb škodljiva - ali bi lahko delovali proti lastnim celicam telesa in bi negirali kakršno koli koristno zdravljenje.
Ob tem je veliko pozornosti namenjeno neposredni inokulaciji bPb v ljudi z uveljavljeno okužbo s HIV. Ena taka bNAb, znana kot 3BNC117, se zdi ne samo, da blokira okužbo novih celic, temveč tudi za odstranitev celic, okuženih s HIV. Takšen pristop lahko en dan dopušča alternativni ali dopolnilni pristop k terapiji oseb, ki so že okužene z virusom.
Ohranjanje ali obnovitev imunske celovitosti
Tudi če bi znanstveniki lahko učinkovito spodbudili proizvodnjo bnAbs, bi verjetno zahteval robusten imunski odziv. To velja za velik izziv, saj sama HIV povzroča imunsko izčrpanost tako, da aktivno ubije off "helper" CD4 T-celice.
Poleg tega se sposobnost telesa za boj proti HIV s tako imenovano "morilsko" CD8 T-celico postopoma zmanjšuje, saj telo pretrpi tisto, kar je znano kot imunsko izčrpanost . Med kronično okužbo se bo imunski sistem nenehno uravnaval, da bi bil zagotovljen, da ne bo preveč stresel (povzročil avtoimunsko bolezen) ali podcenil (kar bi omogočilo, da bi se patogeni širili neovirano).
Zlasti med dolgotrajno okužbo z virusom HIV lahko pride do deaktivacije, saj se celice CD4 postopoma izbrišejo in telo postane manj sposobno identificirati patogena (podobno podobno kot pri bolnikih z rakom). Ko se to zgodi, imunski sistem nenamerno "postavlja zavore" na ustrezen odziv, zaradi česar je vse manj sposoben braniti samega sebe.
Znanstveniki na Univerzi Emory so začeli raziskovati uporabo kloniranih protiteles, imenovanih ipilimumab , ki bi lahko "sprostile zavore" in oživile proizvodnjo CD8 celic.
Eden od bolj entuziastično prejetih kosov raziskav, ki so trenutno v preskusih primatov, vključuje uporabo invalidske "lupine" skupnega virusa herpesa CMV, v katerega so vstavljeni fragmenti, ki ne povzročajo bolezni, SIV (primatna različica virusa HIV) . Kadar so preiskovanci inokulirani z genetsko spremenjenim CMV, se je telo odzvalo na "lažno" okužbo s pospeševanjem proizvodnje T-celic CD8, da bi se borile proti temu, za kar verjamejo, kar verjamejo, da je SIV.
Zaradi tega je CMV model še posebej prepričan, da se virus herpesa ne odstrani iz telesa, kot je hladen vir, vendar se še naprej ponavlja in nadaljuje. Ali to daje dolgoročni imunski zaščiti, je treba še določiti, vendar zagotavlja prepričljiv dokaz koncepta.
Čiščenje in ubijanje latentnega HIV
Ena od največjih ovir za razvoj cepiva proti virusu HIV je hitrost, s pomočjo katere lahko virus vzpostavlja latentne rezervoarje, da bi se izognili imunskemu odkrivanju. Menimo, da se to lahko zgodi hitreje kot štiri ure v primeru prenosa analnega spola, ki hitro potuje od mesta okužbe do bezgavk, do štirih dni pri drugih vrstah spolnega ali neseksualnega prenosa .
Do danes nismo niti popolnoma prepričani o tem, kako velike ali velike so ti rezervoarji, niti njihov potencial za učinke virusnega ponovnega pojava (tj. Vrnitve virusa) pri tistih, ki so verjeli, da so okuženi.
Nekateri najbolj agresivni deli raziskav danes vključujejo tako imenovano strategijo »kick-kill«, ki uporablja spodbujevalne dejavnike, ki lahko "skrivajo" latentno HIV iz skrivanja, s čimer se sekundarnemu agentu ali strategiji "ubije" novozaslonjeni virus.
V zvezi s tem so znanstveniki imeli nekaj uspeha z uporabo zdravil, imenovanih zaviralci HDAC, ki se tradicionalno uporabljajo za zdravljenje epilepsije in motenj razpoloženja. Medtem ko so študije pokazale, da novejša zdravila HDAC lahko "budijo" mirujoč virus, nobena še ni uspela počistiti rezervoarjev ali celo zmanjšati njihove velikosti. Upamo , da se trenutno pričakujejo kombinirana uporaba HDAC in drugih novih zdravil (vključno z PEP005 , ki se uporabljajo za zdravljenje vrste kožnega raka, povezanega s soncem).
Vendar je bolj problematično dejstvo, da lahko zaviralci HDAC potencialno povzročijo toksičnost in zatiranje imunskega odziva. Kot rezultat, znanstveniki gledajo tudi na vrsto zdravil, imenovanih agonisti TLA, ki se zdijo sposobni spodbuditi imunski odziv in ne "skrivati" virus pred skrivanjem. Zgodnje študije primatov so obetavne, ne le z merljivim zmanjšanjem latentnih rezervoarjev, temveč z znatnim povečanjem aktivacije celic CD8 "morilec".
> Viri:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Cepivo proti virusu HIV: nedavni napredek, trenutna zastoja in prihodnja navodila". Revija imunoloških raziskav. 25. april 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "Študija HIV Elite kontrolerja (MMA-0951)." Univerza Rockefeller; New York, NY; 9. februar 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "Zdravljenje s HIV-1 z monoklonskim protitelesom 3BNC117 sproži imunski odziv gostitelja na HIV-1." Znanost. 5. maj 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Histon-deacetilazni inhibitorji zmanjšujejo izločanje okuženih celic s citotoksičnimi T-limfociti . " PLoS patogeni . 14. avgusta 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Tolol podobni receptorji 7/8 (TLR7 / 8) in agonisti TLR9 sodelujejo pri izboljšanju odzivov na ovojnico virusa HIV-1 v Rhesus Macaques." Journal of Virology. Marec 2014; 88 (6): 3329-3339.