Pomagati malignim celicam poslušati samouničujoče signale
CLL je najpogostejša vrsta odrasle levkemije . Tako kot druge vrste levkemije je CLL malignoza krvotvornih celic. V CLL se celice levkemije pogosto segrejejo počasi skozi čas. Ljudje, ki razvijejo CLL, imajo lahko zelo različne izkušnje, vendar jih pogosto diagnosticirajo in še naprej živijo brez kakršnih koli simptomov vsaj nekaj let.
Običajno je rutinska krvna slika, ki kaže visoke ravni limfocitnih belih krvnih celic - in ne simptomov levkemije - ki napotijo zdravnika in sčasoma vodi do diagnoze.
Vrste
Različne vrste CLL se obnašajo drugače. Nekateri rastejo hitreje kot drugi. Celice levkemije iz hitreje rastočih in počasneje rastočih vrst CLL so na površini podobne, vendar laboratorijski testi lahko pomagajo ugotoviti razliko med njimi. Na primer, mislimo, da bodo celice, ki vsebujejo majhne količine beljakovin, imenovane ZAP-70 in CD38, raste počasneje, kot pravi Ameriško združenje za rak.
V nekaterih primerih CLL se izgubi del kromosoma 17 - in skupaj z njim pomemben gen, ki nadzira apoptozo (programirana celična smrt), imenovano p53. Odstranitev 17p najdemo pri 3 do 10 odstotkih predhodno nezdravljenih ljudi, vendar do 30 do 50 odstotkov ponovljenih ali refrakcijskih primerov. Z drugimi besedami, izbris 17p je lahko kazalnik za težje zdravljenje CLL.
Statistika
Leta 2016 bo v Združenih državah ocenjenih 4.660 umrlih. Čeprav lahko znaki CLL izginejo po obdobju začetnega zdravljenja, se bolezen šteje za neozdravljivo in mnogi ljudje potrebujejo dodatno zdravljenje zaradi vrnitve rakavih celic.
Venclexta odobritev FDA
Venclexta (venetoklax) je prvo zdravilo te vrste, ki ga je treba odobriti - je zasnovan tako, da pomaga obnovi celično sposobnost samouničenja (apoptozo) z selektivno blokiranjem proteina BCL-2.
Kot je bilo že omenjeno, je CLL neozdravljiva bolezen, pri čemer je recidiva pogosta, pri čemer je do 30 do 50 odstotkov ljudi, katerih CLL je napredoval ob izbrisu 17p, genetski marker, povezan z boleznijo, ki jo je težko zdraviti.
Ta odobritev FDA pomeni, da je zdravilo Venclexta indicirano za zdravljenje bolnikov s CLL z 17-delnim izbrisom, kot je bilo ugotovljeno s testom, ki ga je odobrila FDA, ki so prejeli vsaj eno predhodno zdravljenje. Odobritev je temeljila na ugotovitvah iz klinične študije M13-982, ki je pokazala 80-odstotno splošno odzivnost zdravila Venclexta.
Pomen za bolnike s CLL
"Do polovice ljudi, ki so napredovali v CLL, je 17p izbris, genetski marker, zaradi katerega je bolezen težko zdraviti," je povedala Sandra Horning, glavni zdravstveni delavec in vodja Global Product Development. "Venclexta je prvo odobreno zdravilo za sproščanje naravnega procesa, ki pomaga samouničenju celic in je nov način za pomoč ljudem, ki so bili predhodno zdravljeni in imajo to visoko tvegano obliko bolezni."
Zdravilo Venclexta je dobilo odlok o presejalni terapiji s strani FDA za zdravljenje ljudi s predhodno zdravljenimi (ponovnimi ali neodzivnimi) CLL s 17p izbrisom. Prebojna terapija je namenjena pospeševanju razvoja in pregleda zdravil, ki so namenjena zdravljenju resnih ali življenjsko nevarnih bolezni, in pomagati ljudem zagotoviti dostop do njih s pomočjo odobritve FDA čim prej. Vlogi za novo zdravilo za zdravilo Venclexta je dobila prednostni pregled, oznako za zdravila, za katere je FDA ugotovila, da lahko zagotovijo znatne izboljšave pri zdravljenju, preprečevanju ali diagnosticiranju bolezni.
Varnostni profil
Možni resni neželeni učinki zdravila Venclexta vključujejo pljučnico, nizko število belih krvnih celic s povišano telesno temperaturo, zvišano telesno temperaturo, nenormalni imunski odziv, ki povzroča nizko število rdečih krvnih celic , nizko število rdečih krvnih celic in sindrom lizi tumorja (TLS). Najpogostejši neželeni učinki zdravila Venclexta vključujejo nizko število belih krvnih celic, drisko, slabost, nizko število rdečih krvnih celic, okužbo zgornjih dihal, nizko število trombocitov in utrujenost. Skupna varnostna analiza 240 bolnikov s predhodno zdravljenim CLL iz treh kliničnih preskušanj je pokazala resne neželene učinke, o katerih so poročali pri 43,8% bolnikov. Neželeni učinki so razvrščeni glede na resnost, s povečano resnostjo pa greste od 1 do 4. Najpogostejši neželeni učinki 3. ali 4. stopnje so bili nizki vrednosti belih krvnih celic, nizko število rdečih krvnih celic in nizko število trombocitov.
Po mnenju Pheobeja Starrja v februarju 2016 "Ameriški zdravje in koristi za drog" ima Venetoclax tako močno antitumorno aktivnost, da je sindrom lizi tumorjev postal glavna skrb v predhodnih študijah, vendar je to povzročilo AbbVie (enega od sponzorjev študije) in da se prilagodi časovni razpored odmerjanja venetokla, da začne zdravljenje 20 mg dnevno in počasi povečuje odmerek v 4 tednih do ciljnega odmerka 400 mg na dan. Stopnja TLS z novim časovnim načrtom je bila 6-odstotna v ključnem preskušanju brez kliničnega TLS.
Program za pospešeno odobritev FDA omogoča pogojno odobritev zdravila, ki ne izpolni zahtevanih zdravstvenih potreb po resnih pogojih na podlagi zgodnjih dokazov, ki kažejo na klinično korist. Ta indikacija je odobrena s pospešeno odobritvijo na podlagi splošne stopnje odziva. Nadaljnja odobritev te indikacije je lahko pogojena s preverjanjem in opisom klinične koristi pri potrdilnih preskusih.
Venclexta in BCL-2
Venclexta je majhna molekula, ki se selektivno veže in zavira BCL-2 protein, ki igra pomembno vlogo v procesu, imenovani apoptoza, ali programirana smrtna celica - v bistvu apoptoza je celično samouničujoče zaporedje. Bcl-2 je anti-apoptotični protein. Z zaviranjem Bcl-2, Venetoclax, ima pro-apoptotični učinek na rakave celice - povzroča programirano celično smrt.
BCL-2 je dobil ime iz raziskav, opravljenih pred leti na limfoma B celic . B-limfociti ali B-celice so vrsta belih krvi. Znanstveniki so ugotovili, da so spremembe kromosomov v celicah B povzročile, da se gen Bcl-2 aktivira, kar omogoča celice, da preživijo in rastejo kot rak. Od takrat je bila vključenost BCL-2 odkrita tudi pri številnih drugih oblikah raka. Poleg CLL je BCL-2 vpleten v raka melanoma, prsnega koša, prostate in pljuč.
Kot je navedeno zgoraj, je BCL-2 povezana tudi z rakavimi celicami, ki se upirajo zdravljenju. CLL, ki povzroča maso BCL-2, je povezan z odpornostjo na določena zdravila. Verjamemo, da blokiranje BCL-2 lahko obnovi signalizacijski sistem, ki pove celice, vključno z rakavimi celicami, za samouničenje.
Venclexta razvija družba AbbVie in Genentech, članica skupine Roche. Skupaj so podjetja zavezana raziskavam z zdravilom Venclexta, ki se trenutno ocenjuje v kliničnih preskušanjih III. Faze za zdravljenje ponovljenih, odpornih in predhodno nezdravljenih CLL, skupaj s študijami na več drugih vrst raka.
Emerging Therapies za CLL
Venclexta se preučuje v kombinaciji z drugimi zdravili, ki se uporabljajo za boj proti CLL. Venclexta je prvo odobreno zdravilo, namenjeno obnovi apoptoze z selektivnim blokiranjem proteina BCL-2 - in je v zadnjih sedmih letih odobren Genentechov 10. nov zdravilo.
Do sedaj je FDA odobrila 3 druga nova zdravila za zdravljenje bolnikov s CLL, vključno z zaviralcem Brutonovega kinaze ibrutiniba (Imbruvica) , zaviralca PI3K idelaliziba (Zydelig) in anti-CD20 obinutuzumaba (Gazyva) .
Ker ima Venetoclax drugačen mehanizem, ima potencial, da je zelo koristen v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravilo CLL, ki imajo dopolnilni mehanizem delovanja.
Viri:
American Cancer Society. Kaj je kronična limfocitna levkemija?
AbbVie Inc. Venclexta predpisovanje informacij.
Genentech, Inc. Genentech najavil pospešeno odobritev zdravila Venclexta ™ (Venetoclax) za ljudi s težko zdravljenim tipom kronične limfocitne levkemije.
> NCCN smernice za klinično prakso v onkologiji. Različica 1.2016.
> Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Ciljanje na BCL2 z Venetoklaxom pri relapsirani kronični limfocitni levkemiji. N Engl J Med . 2016; 374 (4): 311-22.
> Starr P. Venetoclax kaže močno aktivnost v CLL. American Health & Drug Benefits. 2016; 9 (posebna izdaja): 21.