Razumevanje genskega preurejanja ROS1 v raku pljučnega raka nemaloma
Preusmeritev ROS1 je nenormalnost v kromosomu, ki se lahko pojavi pri rakavih celicah, kot so pljučne celice. Kromosomi in geni, ki sestavljajo naše kromosome, imajo kodo za stvari, kot je barva oči. Prav tako kodirajo (delujejo kot načrt) za beljakovine, ki uravnavajo rast in delitev celic. Ko je eden od teh genov ali kromosomov poškodovan, mutiran ali preurejen, kodira nenormalne beljakovine, ki lahko nato opravljajo nenormalne funkcije, kot je na primer poganjanje rasti raka.
Način razmišljanja o genu je zamisliti vrsto črk, ki označujejo besede. Ko so te črke pomešane, se besede izkažejo narobe. Če so geni na kromosomu preuredjeni v različne vzorce, se tudi besede pojavijo narobe. Če zaslišite izraz "translokacija genov", to preprosto pomeni, da so črke gena ROS1 neobičajno pritrjene na drug gen, kar povzroči mešanje v črkah "črkovanje".
ROS1 gensko preurejanje
Vse genske mutacije in preureditve niso enake. Nekatera koda za proteine, ki delujejo kot gonilniki. Gen ROS1 za beljakovine, ki deluje kot gonilnik, je tisti, ki lahko predvajajo predstavo, ko gre za rast in razdelitev celic. Ko je gen preuredjen, lahko nenormalni protein poganja nenormalno rast in delitev celice.
Ta beljakovina je ena izmed številnih proteinov (encimov), znanih kot tirozin kinaze. Ti proteini pošiljajo signale v rastno središče celice, da vedo, kdaj naj delijo in razmnožijo.
Preureditve ROS1 so bile doslej najdene samo pri ljudeh z nedrobnoceličnim pljučnim rakom in, le te osebe, le s pljučnim adenokarcinomom . Pri ljudeh, ki imajo mutacije v EGFR ali preurejenih KRAS ali ALK, niso odkrili.
V primerjavi z drugimi oblikami pljučnega raka je študija leta 2015 ugotovila, da:
- Mediana starosti ljudi z ROS1 preureditvami je bila 50,5. ( Mediana starosti pljučnega raka je na splošno 72.)
- To je bilo nekoliko pogostejše pri ženskah, pri čemer je bilo 64,5% žensk. (Rak pljuč pri moških je nekoliko bolj pogost kot pri ženskah.)
- Večji odstotek 67,7 odstotka je bil nikoli kadilec. (Pljučni rak se prav gotovo pojavlja pri nikoli kadilcih, pri čemer je vsaj 20 odstotkov pljučnega raka pri ženskah v nekadilcih).
- Od ljudi s pljučnim adenokarcinom je 3,1 odstotka imelo preureditev ROS1.
Se sprašujete, če zaviralec tirozin kinaze, ki deluje za drug genski preureditev-pljučni rak z ALK preureditvijo ali ALK-pozitivnim pljučnim rakom, bi lahko blokiral učinke nenormalnega proteina, ki ga proizvaja preurejen gen ROS1? No, raziskovalci so poskusili zdravilo, ki je bilo uspešno uporabljeno za ljudi z ALK-pozitivnim pljučnim rakom. Presenetljivo je, da je za ROS1 pozitiven pljučni rak še bolj močno.
Diagnostično testiranje
Obstaja nekaj načinov, na katere je mogoče testirati ljudi z rakom pljuč, da bi ugotovili, ali imajo ROS1 preureditev. Test se opravi na vzorcu tkiva iz biopsije pljuč ali kirurgije pljučnega raka. Upamo, da bo v prihodnje testiranje na voljo s tekočo biopsijo - test na krvi, ki ga je mogoče dobiti s preprostim odvzemom krvi.
Preskusne metode vključujejo imunohistokemijo in fluorescenco in situ hibridizacije (FISH). Študije potekajo, da se določijo najboljše metode testiranja.
Ker ljudje z ROS1 preureditvami nimajo KRAS in EGFR mutacij ali preureditev ALK (vsaj pri testiranju do danes), se testiranje običajno opravi za ljudi, ki so negativni za te mutacije in preureditve. To lahko rečemo kot "trojni negativni" nedrobnocelični pljučni rak, ki ga ne smemo zamenjati s trojnim negativnim rakom dojke, ki je popolnoma drugačen. V eni študiji je bilo ugotovljeno, da je bilo od bolnikov, ki so testirali negativno na KRAS in EGFR, 25% pozitivnih za fuzijski gen ALK ali ROS1.
Menijo, da bi moral vsakdo z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, še posebej pljučni adenokarcinom, imeti genetsko testiranje (molekularno profiliranje) na svojih tumorjih pljuč. Testiranje je še posebej pomembno pri mladih odraslih z rakom pljuč , ki imajo visoko pogostnost zdravljenih mutacij in se lahko dobro odzivajo na eno od zdravil v kategoriji inhibitorjev tirozin kinaze. Poleg tega je zelo pomembno, da se kadilci, ki kadijo, opravijo testiranje, kajti med nikoli kadilci obstaja velika incidenca mutacij in preureditev.
ROS1 pozitiven pljučni rak
ROS1 pozitivni pljučni rak je pljučni tumor, ki pozitivno preizkuša preurejanje gena ROS1, eno od znanih "voznikovih mutacij", ki jih najdemo pri pljučnem raku. ROS1 pozitivni pljučni rak predstavlja le en odstotek do dva odstotka pljučnega raka. Ampak, glede na to, kako pogosti pljučni rak, še vedno predstavlja veliko ljudi s to boleznijo.
Prerazporeditve ROS1 so najprej odkrili v multiformnem glioblastom, vrsti možganskega raka, pa tudi pri nekaterih drugih oblikah raka, vključno z rakom jajčnikov, kolorektalnim karcinomom, želodčnim rakom in holangiokarcinomom.
Pomembno je poudariti, da je vrsta genske preureditve, o kateri govorimo, pridobljena genetska sprememba. V nasprotju z nekaterimi genetskimi mutacijami in preureditvami, s katerimi se ljudje rodijo, od katerih lahko nekateri predislijo ljudi na raka, gensko preureditev ROS1 ni prisotna od rojstva. Ni vam treba skrbeti, da bodo vaši otroci podedovali prerazporeditev.
Zdravljenje
- Surgery- Za ljudi s 1. stopnjo do stopnje IIIA je lahko operacija pljučnega raka mošna . Vsi tumorji teh stopenj niso operabilni, toda kdaj so, operacija lahko nudi možnost zdravljenja.
- Kemoterapija - Poleg ciljne terapije so nekatera kemoterapijska zdravila učinkovita tudi pri pozitivnih tumorjih ROS1. ROS1 pozitiven pljučni rak se zdi posebno občutljiv na kemoterapevtsko zdravilo Alimta (pemetreksed), pri čemer je več kot 50 odstotkov ljudi odgovorilo na zdravilo v eni študiji.
- Ciljane terapije -Xalkori (krizotinib) je zaviralec tirozin-kinaze, ki je bil prvotno odobren za ALK-pozitiven pljučni rak. Priporočljivo je prva linija - to je pred kakršnimi koli drugimi zdravljenji (čeprav se lahko hkrati uporabljajo tudi druga zdravila), kot tudi za vsakogar, ki je predhodno zdravil za to bolezen. To zdravilo je bilo odobreno za ALK-pozitiven pljučni rak v letu 2013 in je kasneje vzbudilo vznemirjenje, ko so klinične raziskave 1. faze pri ljudeh z ROS1 pljučnim rakom še bolje odgovorile na zdravilo. V teh kliničnih preskušanjih je število ljudi, ki so se odzvali na zdravilo, med 70 in 80 odstotki. Zdravilo je prejelo prebojno terapevtsko oznako za zdravljenje pozitivnega pljučnega raka ROS1 v aprilu leta. Zdravilo Loratinib je bilo odobreno za tiste, katerih rak je napredoval na Xalkori. Zdravilo Ignyta (entretinib) ne dela pri tistih, pri katerih je zdravilo Xalkori neuspešno, vendar je lahko koristno za tiste z metastazami v možganih.
- Klinična preskušanja - V kliničnih preskušanjih za ljudi z ROS1 pozitivnim pljučnim rakom se preučujejo druga zdravila, zlasti ciljna terapija. Nekatere od teh vključujejo zdravilo Zykadia (ceritinib), drugo zdravilo, podobno kot krizotinib, ki je odobren za ALK-pozitiven pljučni rak. Druga zdravila, ki se preučujejo pri raku pljuč, pozitivna za preurejanje ROS1, vključujejo Cometriq (cabozantinib) in druge. Če želite izvedeti več o kliničnih preskušanjih pljučnega raka, se obrnite na brezplačno klinično preskušanje, ki je na voljo vsem bolnikom s pljučnim rakom.
Brain Metastases
ROS1 pozitivni pljučni rak preveč pogosto širi v možgane. Ocenjuje se, da bodo v prvih dveh letih zdravljenja v 25% do 40% ljudi z diagnozo nedrobnoceličnega pljučnega raka razvili možganske metastaze.
Na žalost zdravilo Xalkori (krizotinib) pri bolnikih z ROS1 pozitivnim pljučnim rakom ne delujejo dobro pri metastazah možganov. To zdravilo, kot mnogi, ne presežejo krvno-možganske barijere zelo dobro. Krvno-možganska pregrada je nadzorni sistem specializiranih membran, ki preprečujejo vstop toksinov (in tudi kemoterapevtskih zdravil) v občutljivo okolje možganov.
Radiacijsko zdravljenje metastaz v možganih pri ljudeh s pljučnim rakom lahko deluje precej dobro. Ugotovljeno je bilo, da imajo ljudje z ROS1 preureditvami tumorji, ki so lahko še posebej občutljivi na te tretmaje. Sevanje se lahko da na več različnih načinov:
- Stereotaktična radioterapija - V tem pristopu, ki ga lahko slišete imenovano "cyberknife" ali gama nož, se sevanje oddaja lokaliziranim mestom v možganih.
- Celotna radioterapija možganov - S celotno terapijo možganskega sevanja se celotni možgani zdravijo s sevanjem.
Izbira med tema dvema zdravljenjema je področje razprave. Stereotaktična radioterapija, ker le zdravi majhen del možganov, ima manj neželenih učinkov. Vendar pa celotna možganska radioterapija lahko zmanjša možnost ponavljajočih se možganskih metastaz - nekaj, kar je zelo pogosto pri ljudeh, ki so že imeli možganske metastaze.
V tej odločitvi igra tudi vlogo "točk". Ljudje, ki imajo manj kot tri ali štiri metastaze, se lažje zdravijo s stereotaktično metodo kot tisti, ki imajo več metastaz.
Odpornost na zdravila
Večina ljudi sčasoma postane odporna na Xalkori (krizotinib) zaradi novih pridobljenih mutacij. Novi zdravilo v tej kategoriji, Cometriq (cabozantinib), se zdi zelo perspektiven v začetnih študijah. Zdi se, da je sposobno premagati odpornost teh sekundarnih mutacij v zgodnjih študijah.
Previdnost glede vitamina E in crizotiniba
Študije v letih 2017 in 2018 kažejo, da lahko komponenta vitamina E, imenovana a-tokoferol, močno zmanjša učinkovitost krizotiniba. Ker je večina vitaminov E, kot tudi vitamini, ki vsebujejo vitamin E, delno ali v veliki meri a-tokoferol, se je treba teh dodatkov izogibati, če jih onkolog še posebej ne predpisuje.
Prognoza
ROS1 pozitivni pljučni rakci so nagnjeni k agresivnosti in rasti ter se širijo precej hitro, vendar se odzovejo na skoraj brez primere tudi ciljno terapijo. Ker je bilo zdravljenje pred kratkim odobreno, je težko vedeti, kaj bo pričakovana življenjska doba v povprečju. Toda dosedanji odzivi so spodbudni.
V eni študiji je bila srednja vrednost časa, ki jo je delal Xalkori (čas, po katerem je prenehal delati za polovico ljudi, vendar je nadaljeval delo za drugo polovico), je bil 17 mesecev; večina zdravljenih oseb se je odzvala na zdravilo.
Upamo, da ko bodo ljudje postali odporni proti tem zdravilom, bodo drugi na voljo, odobreni ali v kliničnih preskušanjih, ki lahko nato nadomestijo zdravilo, ki je prenehalo delovati. Kot je navedeno, obstajajo znaki, da je to morda res.
V bližnji prihodnosti upamo, da bo pljučni rak s temi mutacijami in preureditvami bolj obravnavan kot kronična bolezen, na primer kako zdravimo sladkorno bolezen. Tudi če rak še ni ozdravljiv, bo upajmo, da ga je mogoče nadzorovati.
Podpora in skupnost
Čudovita skupina ljudi z ROS1 pozitivnim pljučnim rakom se je zbrala. ROS1Ders so se povezali s pospeševanjem raziskav zdravljenja za pozitivne tumorje ROS1. Ker je to relativno redek molekularni profil tumorja, mnogi onkologi v skupnosti ne poznajo najnovejših raziskav in kliničnih preskušanj. Na svoji spletni strani so povezani z vrhunskimi zdravniki in raziskovalci, ki preučujejo ROS1 pozitiven pljučni rak, če se želi vaš zdravnik posvetovati z nekom v središču raziskave. Globalna pobuda ROS1 je partnerstvo, ki povezuje raziskovalce, paciente, negovalce in zdravnike po vsem svetu, da izboljšajo rezultate bolnikov in pospešijo raziskave.
Beseda iz
Nihče ne bi smel iti skozi rak pljuč. Če je vašemu ljubljencu diagnosticiran pljučni rak, si oglejte te misli o tem, kdaj ima vaš ljubljeni rak pljuč .
Vključevanje v skupnost pljučnega raka je lahko zelo koristno, tudi za tiste, ki običajno izogibajo skupine. Ker je ROS1 pozitiven pljučni rak precej redek, je malo verjetno, da boste našli veliko ljudi v vaši skupnosti, ki imajo iste fizične in čustvene izzive, ki ste.
V letu 2015 je na vrhu LUNGevity HOPE nastala skupina, ki je sestavljena izključno iz ljudi, ki se soočajo z ROS1 pozitivnim pljučnim rakom. To je razburljivo obdobje za ljudi s pljučnim rakom, saj pacienti delajo drug ob drugem z zdravniki, ki ne razumejo le svoje bolezni, ampak prispevajo k raziskavam, ki jih je še treba storiti.
Viri:
Davare, M., Saborowski, A., Eide, C. et al. Foretinib je močan zaviralec onkogenih fuzijskih proteinov ROS1. Zbornik Nacionalne akademije znanosti Združenih držav Amerike . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilon, A., Somwar, R., Wagner, J. et al. Nova histološka mutacija, ki je odporna proti krizotinibu, odziva na zdravljenje z zdravilom cabozantinib pri bolniku z ROS1-preurejenim pljučnim rakom. Klinične raziskave raka . 16. december 2015.
Katayama, R., Kobayashi, Y., Friboulet, L. et al. Cabozantinib presega rezistenco krizotiniba pri raku pozitivnem raku ROS1. Klinične raziskave raka . 2015. 21 (1): 166-74.
Lukas, R., Hasan, Y., Nicholas, M. in R. Salgia. ROS1 so preuredili ne-majhne celice pljučnega raka na možganske metastaze, ki se odzivajo na radioterapijo z majhnimi odmerki. Journal of Clinical Neuroscience . 2015. 22 (12): 1978-9.
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. et al. Zdravljenje z zdravilom Crizotinib za napredni pljučni adenokarcinom in preurejanje ROS1: rezultat je kohorte EUROS1. Časopis za klinično onkologijo . 33 (9): 992-9.
Sequist, L in J. Neal. Osebno usmerjeno terapevtsko usmerjeno terapijo za napredni nedrobnocelični pljučni rak. UpToDate. 01.12.16.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. in sod. Crizotinib v ROS-1 je preuredil pljučni rak, ki ni bil drobnoceličen. New England Journal of Medicine . 2014. 371 (21): 1963-71.
Solomon, B. Potrjevanje preurejanja ROS1 kot terapevtske tarče pri raku pljuč, ki ni v majhni celici. Časopis za klinično onkologijo . 9. februar 2015.
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Glavna sestavina vitamina E, a-tokoferol, preprečuje anti-tumorsko aktivnost krizotiniba proti celicam, preoblikovanim z EML4-ALK. Evropski Journal of Pharmacology . 2018 11. februar (Epub pred tiskom).