EML4-ALK pri raku pljuč in vlogi krizotiniba
Če vam je zdravnik povedal, da imate preureditev ALK ali ALK-pozitivnega pljučnega raka, se morda počutite kot v državi, ki govori tujega jezika brez tolmača. Kaj natančno je ALK, kako pogosto je preureditev ALK in kako se zdravijo ljudje z ALK-pozitivnim pljučnim rakom?
Opredelitev ALK Mutacije
Preureditev ALK je nenormalnost v genu, ki se lahko pojavi v rakavih celicah, kot so pljučne celice.
Kot hiter pregled so geni deli kromosomov v naši DNK, ki kodirajo stvari, kot so barva oči in barva las. Prav tako so načrt, ki kodira proteine, ki vodijo procese, ki vodijo naše telo gladko - ali povzročajo, da celice delijo in rastejo.
Rak celice so celice, ki so bile podvržene več genskim mutacijam - spremembam v genih - v procesu postajanja rakavih celic. Kot ljudje, je vsak rak drugačen in nosi različne mutacije in genetske spremembe. Ti mutirani geni v zameno kodo za beljakovine, ki so nenormalne in opravljajo nenormalne funkcije, kot je na primer pogon rasti raka.
Odkrita leta 2007 je mutacija ALK mutacija v genu, imenovani ALK (anaplastična kinoza limfoma.) Natančneje, ta mutacija je dejansko preureditev genov - fuzija dveh genov, znanih kot ALK in EML4 (protein, povezan z mikročitubulo kot 4.) Ta nenormalni gen (fuzijski geni) v zameno kodira abnormalni protein, imenovan tirozin kinaza (obstaja veliko vrst tirozin kinaz).
Tyrozin kinaze so encimi (proteini), ki delujejo kot kemični posredniki, pošiljanje signalov v rastno središče celic, ki povejo celici, da se deli in razmnoži. Simpaticno tirozin kinaza "poganja" ali narekuje rast raka (mutacije, kot je fuzijski gen EML4-ALK, so znane kot "voznikove mutacije").
Razburljiv del tega odkritja je, da se zdaj nekateri raki lahko zdravijo z zaviralci tirozin-kinaze, zdravili, ki blokirajo tirozin-kinazo (v tem primeru fuzijski protein EML4-ALK) in zavirajo rast raka z blokiranjem signalov, ki govorijo celici deliti. S tem, ko je v bistvu nadzorovala stikalo za preprečevanje raka, so ta zdravila izboljšala življenja nekaterih ljudi, ki živijo z rakom, ki imajo ALK mutacije.
Nekateri ljudje poznajo drugo mutacijo, ugotovljeno pri nekaterih ljudeh z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, imenovanim mutacijo EGFR . Ta mutacija povzroči tudi nastanek nenormalnih proteinov tirozin kinaze, inhibitor tirozin kinaze EGFR Tarceva (erlotinib) pa podaljša življenjsko dobo mnogih ljudi s pljučnim rakom, ki imajo tumor pozitivne za to mutacijo.
Naslednji členi nadalje govorijo o vlogi mutacij v rakavih celicah:
Kaj je ALK-pozitiven pljučni rak?
ALK pozitivni pljučni rak se nanaša na ljudi, ki imajo pljučni rak, ki testirajo pozitivno na mutacijo ALK (fuzijski gen EML4-ALK). Ta mutacija je prisotna pri treh do petih odstotkih ljudi z nedrobnoceličnim pljučnim rakom . To se lahko zdi kot majhno število na prvi pogled, vendar ob upoštevanju velikega števila ljudi z diagnozo pljučnega raka vsako leto v ZDA (ocenjeno je, da je več kot 200.000 leta 2017), je ta številka dejansko precej velika.
Ali so ALK preureditve vidne le pri raku pljuč?
Ta fuzijski gen EML4-ALK se nahaja tudi pri nekaterih ljudeh z nevroblastomom in anaplastičnim celičnim limfomom .
Razjasnitev mutacij pri ljudeh z rakom
Zmedeno in pomembno je omeniti, da fuzijski gen EML4-ALK ni dedna mutacija, kot sta BRCA1 in BRCA2 mutacija pri nekaterih ljudeh z rakom dojk (in nekaterimi drugimi vrstami raka). Ljudje, ki imajo pljučni rak pozitiven za EML4 -ALK fuzijski gen ni bil rojen s celicami, ki so imele to mutacijo in niso podedovale nagnjenosti k temu, da bi imele to mutacijo od staršev. Namesto tega je to pridobljena mutacija, ki se razvija v nekaterih rakavih celicah kot del razvoja raka.
Diagnoza
ALK mutacijo diagnosticiramo z molekularnim profiliranjem vzorca tumorja. Za to testiranje je pomembno, da se pridobi ustrezno oskrbo tkiva iz biopsije pljuč ali kirurgije pljučnega raka. Raziskovalci prav tako iščejo načine za ugotavljanje, ali je mutacija ALK prisotna, preden se opravi gensko testiranje ali bi lahko nadomestil gensko testiranje. Nekatere stvari, ki kažejo na mutacijo ALK, so lahko prisotne:
- Krvavost - Test, imenovan CEA (karcinoembryonski antigen), ima pri ljudeh z mutacijami ALK negativne učinke.
- Radiologija - V eni študiji so bili tumorji, pozitivni za ALK, videti trdni in niso imeli nekaj imenovanega videza steklastega stekla. Nasprotno, 50 odstotkov tistih brez mutacije je imelo radiološke študije z videzom brušenega stekla.
V tem času pa je molekularno profiliranje (gensko testiranje) še vedno najboljši test in je standard oskrbe.
Kdo verjetno ima ALK-a?
Vrste mutacij, ki so prisotne pri raku pljuč, se razlikujejo glede na vrsto pljučnega raka . Fuzijski geni EML4-ALK so daleč najpogostejši pri ljudeh z vrsto nedrobnoceličnega pljučnega raka, imenovanega pljučni adenokarcinom . To je v redkih primerih pokazalo, da je ALK ugotovljen pri ljudeh s skvamoznimi celičnimi karcinomom pljuč (druga vrsta nedrobnoceličnega pljučnega raka) in majhnim celičnim pljučnim rakom .
Obstajajo tudi nekateri ljudje, ki imajo verjetnost, da imajo fuzijski gen ALK. To vključuje mlajše bolnike, ljudi, ki nikoli niso kadili (ali kadili zelo malo), ženske in osebe z vzhodnoazijskimi etničnimi pripadniki . V nedavni študiji je bilo ugotovljeno, da so bolniki, mlajši od 40 let, testirali za fuzijski gene EML4-ALK skoraj 50 odstotkov časa (v nasprotju s 3 do 5 odstotki ljudi vseh starosti z rakom pljuč).
Kdo bi moral biti preizkušen zaradi mutacije ALK (preurejanje)?
Več organizacij je sodelovalo pri oblikovanju smernic o tem, kdo bi moral preizkusiti mutacijo ALK. Soglasje je bilo, da je treba vse bolnike z napredovalim stadijem adenokarcinomom preskusiti na mutacije ALK in EGFR, ne glede na spol, zgodovino kajenja, druge dejavnike tveganja in raso.
Ena omejitev je, da imajo nekateri tumorji področja, na katerih se zdi, da so različne vrste pljučnega raka. Na primer, tkivo v enem delu biopsije lahko izgleda kot adenokarcinom, tkivo pa v drugem delu vzorca biopsije lahko izgleda kot drobnocelični pljučni rak.
Obstajajo nekatere izjeme, ki jih lahko zdravniki podajo v te smernice. Na primer, testiranje se lahko priporoči za nekoga, ki ni nikoli kadil, čeprav se ne kaže, da je vrsta pljučnega raka adenokarcinom. Te smernice se bodo verjetno spremenile, ker se bodo o teh mutacijah naučili več, odkrili pa bodo tudi druge mutacije in razvili nadaljnje zdravljenje.
Kako se zdravi ALK pozitivnega pljučnega raka?
Čeprav so bile preureditve ALK v pljučnem raku pravkar odkrite leta 2007, je zdravljenje (zdaj štiri) za ljudi, ki imajo to mutacijo (in imajo tudi metastatski pljučni rak) že odobren FDA. Ta odobritev FDA - samo 4 leta po odkritju preureditve - je vznemirljiva ob ozadju zdravljenja pljučnega raka, ki v zadnjih nekaj desetletjih bistveno ne povečajo preživetja.
Začnimo s tem, ko govorimo o prvem odobrenem zdravilu, nato pa navedite dodatna zdravila, ki so bila odobrena za tiste z ALK preureditvami
Kako deluje ? Zdravilo - Xalkori (krizotinib) je zaviralec tirozin kinaze. V tem primeru se Xalkori veže na receptor tirozin kinaze na površini pljučnih rakavih celic in zavira abnormalni ALK protein. Lažji način razumevanja je razmišljati o receptorju tirozin kinaze kot ključavnici in proteinu tirozin kinaze (ki ga naredi nenormalni gen) kot ključ. Ljudje z mutacijo ALK imajo nenavaden ključ. Ko je ključ vstavljen, se v rastno središče pošljejo signali, da se celice delijo brez ustavljanja. Zdravila, kot je Xalkori, delujejo tako, da blokirajo ključavnico - na primer, če ste napolnili ključavnico na vhodnih vratih z betonom. Ker ključ (nenormalni protein) ne more vstopiti v zaklep (vezati se z receptorjem), se signal za celico, ki se deli in raste, nikoli ne doseže kontrolne postaje in delitve celic (rasti tumorja) se ustavi.
Kako dobro deluje? Študije so pokazale, da zdravljenje z zdravilom Xalkori povzroči mediano preživetje brez napredovanja bolezni od 7 do 10 mesecev. Odmerek je od približno 50 do 60% na zdravilo. To se morda ne zdi dramatično, še posebej v primerjavi z zdravljenjem nekaterih drugih vrst raka, vendar je treba omeniti, da so ljudje v teh študijah že prejeli in niso dosegli prejšnje kemoterapije, pričakovani odziv na nadaljnjo tradicionalno kemoterapijo pa bi bil le okoli 10% s povprečnim preživetje brez napredovanja približno 3 mesece.
Čeprav je stopnja odziva z zdravilom Xalkori boljša kot pri standardni kemoterapiji, študije niso ugotovile, da Xalkori povečuje celotno preživetje . Kljub temu pa je preživetje pomembno tudi kakovost življenja. Odložitev napredovanja raka verjetno zmanjšuje simptome, povezane z rakom, v resnici pa so bolniki, zdravljeni z zdravilom Xalkori, imeli manj simptomov, povezanih s pljučnim rakom (manj kratka sapa , bolečine v prsnem košu in utrujenost). Prav tako ni jasno, ali je bila ta študija natančno ocenjena stopnja preživetja, saj so ljudje v tej študiji lahko "prečkali" in uporabili drugo zdravljenje, če so njihovi simptomi napredovali. Več ljudi je prenehalo s kemoterapijo in se preusmerilo na krizotinib kot obratno.
Ker je zdravilo Xalkori odobreno, so bila odobrena druga zdravila za zdravljenje ALK-pozitivnega pljučnega raka. Tej vključujejo:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Poleg tega je bilo novo zdravilo za zdravljenje ALK-pozitivnega pljučnega raka, Alunbrig (brigatnib) odobreno 28. aprila 2017.
Trenutno je mišljeno, da zdravilo alectinib ponuja daljše preživetje brez napredovanja kot krizotinib (25,7 meseca vs 10,4 meseca) in ima manj neželenih učinkov. Zato je pomembno, da se s svojim onkologom pogovorite o tem, katero od teh zdravil najverjetneje najbolje deluje zate.
Pomembno je upoštevati, da tirozin-kinazni zaviralci niso zdravilo za pljučni rak , temveč nekaj, kar omogoča, da je tumor "nadzorovan" veliko, ker zdravilo za sladkorno bolezen lahko obvladuje bolezen, vendar ne zdravi. Upamo, da se v prihodnosti lahko pljučni rak, vsaj nekatere vrste z določenimi mutacijami, zdravijo kot druge kronične bolezni, kot je diabetes.
Odpornost
Na žalost, čeprav se več kot polovica ljudi dobro odzove na zdravljenje, se odpornost skoraj vedno razvija s časom in zdravilo izgubi učinkovitost. Za ljudi, ki razvijajo odpornost, še vedno obstajajo možnosti. Zdravilo Alectinib je bilo leta 2013 odobreno za ljudi z ALK-pozitivnim pljučnim rakom, odpornim na krizotinib. V marcu leta 2014 je bilo drugo zdravilo - Zykadia (ceritinib) - odobreno preudarno zdravljenje s strani FDA. Začetne stopnje odziva na zdravilo Zykadia so bile podobne tistim pri zdravilu Xalkori. Poleg tega so mnogi ljudje, ki so se odzvali na Xalkori, odzvali na Zykado. V kliničnih preskušanjih so ljudje, ki razvijajo odpornost, preučevali nova zdravila, nekateri raziskovalci pa upajo, da se bodo lahko v prihodnosti bolniki zdravili s temi zdravili, ker se odpornost razvije.
Poleg tega se sčasoma tumorji pogosto spreminjajo (razvijajo nove mutacije). Včasih lahko zdravilo, ki cilja na drugo zdravljivo mutacijo (npr. EGFR), delovati, čeprav tumor na začetku ni bil pozitiven za mutacijo EGFR. Upamo, da bomo v bližnji prihodnosti lahko zdravili pljučni rak - vsaj ta podtip - na enak način kot pri drugih kroničnih boleznih.
Katero drogo je najbolje?
Trenutno potekajo klinična preskušanja, ki poskušajo izvedeti več o tem, katera od štirih zdravil, ki so zdaj na voljo, najbolje deluje. Obstaja nekaj dokazov, da lahko novejša zdravila (tako z ALK preureditvami kot z drugimi mutacijami) bolje zdravijo metastaze v možganih. Zaradi prisotnosti krvno-možganske barijere, serije tesno tkanih kapilar, ki preprečujejo, da bi mnogi toksini (vključno s kemoterapijo in ciljno terapijo) vstopili v možgane, veliko zdravil, ki jih imamo trenutno na voljo za zdravljenje pljučnega raka, niso učinkovite proti možganom metastaze. Za tiste, ki imajo le nekaj možganskih metastaz, je stereotaktična radioterapija možganov (SBRT) ali kibernetski nož ponudila možnost zdravljenja teh, vendar v idealnem primeru v prihodnosti bomo imeli zdravila, ki jih lahko obravnavajo tudi bolje.
Previdnost pri dodatkih vitamina E
Kadarkoli pri zdravljenju raka, brez predhodnega razgovora s svojim onkologom, vedno opozorimo na to, da jemljete kakršnekoli dodatke, kar je pomembno pri uporabi krizotiniba (in morda tudi drugih ciljnih terapij). Leta 2018 je bilo ugotovljeno, da bi lahko komponenta vitamina E, imenovana a-tokoferol, znatno ovirala zdravljenje z zdravilom crizotinib. Vitamin E (ali vsaj ta komponenta) sta oslabila aktivnost krizotiniba in zavirala tudi smrtnost celic raka zaradi krizotiniba. Zdi se, da velja le za a-tokoferol, in ne druga komponenta vitamina E, kot je y-tokoferol. To pomeni, da mnogi dodatki vitamina E in drugi vitaminski dodatki, ki vsebujejo vitamin E, pogosto vsebujejo a-tokoferol kot vodilno sestavino.
Neželeni učinki zdravljenja
Kot pri toliko zdravljenju raka, zdravila, kot je Xalkori, imajo neželene učinke. K sreči so mnogi od njih precej blažji od tistih, ki jih ljudje doživljajo med tradicionalno kemoterapijo. Najpogostejši simptomi, ki jih imajo ljudje na Xalkori, so vidni problemi, driska, slabost, kratka sapa in nenormalni testi delovanja jeter. Redki, a hudi neželeni učinek, ki je bil opažen, je razvoj intersticijske pljučne bolezni, ki je lahko usodna.
Prihodnost
Fuzijski gen ALK je ena od mnogih mutacij, prisotnih v celicah pljučnega raka. Upamo, da bodo, ko bodo te bolje razumljene, na voljo nova ciljna zdravljenja, ki ne bodo le v nasprotju z odpornostjo, temveč bodo namenjene drugim nepravilnostim (voznikove mutacije) v rakavih celicah. V zvezi z zdravilom crizotinib je mišljeno, da lahko zdravilo pomaga tudi ljudem, ki nimajo fuzijskega gena ALK, vendar imajo druge nenormalne gene tirozin kinaze (kot je preusmeritev ROS1 ).
Končni komentarji
Da bi uporabili zdravila, ki ciljajo na mutacije, kot je ALK, je potrebno testirati mutacije ljudi s pljučnim rakom. Medtem ko smernice priporočajo testiranje za vsakogar z naprednim adenokarcinomom in uporaba te tehnologije narašča, še vedno obstaja veliko ljudi, ki jim testi niso ponujeni.
Za to je nekaj razlogov. Eden je, da gre za zelo hitro spreminjajoče se področje medicine in noben zdravnik ne more biti na vrhu vsake nove ugotovitve. Postavite vprašanja. Naredite malo raziskav (ali imate prijatelja ali ljubljenega raziskovati svoj tumor.) Razmislite o pridobivanju drugega mnenja v centru za raka, ki vidi veliko število bolnikov s pljučnim rakom.
- Kako izbrati center za zdravljenje pljučnega raka
- Prvi koraki, ko ste na novo diagnosticirani z rakom pljuč
- Kako se zagovarjati z rakom
Druga skrb je strošek. Novejša zdravila, ki ciljajo nenormalnosti v rakavih celicah, pogosto prihajajo s strmimi cenami. Vendar obstajajo možnosti. Za tiste, ki nimajo zavarovanja, obstajajo vladni in zasebni programi, ki lahko pomagajo. Za tiste, ki imajo zavarovanje, lahko programi pomoči pri pomoči pomagajo pokriti stroške. V nekaterih primerih je lahko proizvajalec zdravila sposoben dati zdravila po znižani ceni. In še posebej pomembno je, da se kot udeleženec v kliničnem preskušanju zdravila in obiski v pisarni pogosto zagotavljajo brezplačno.
Kot zadnja opomba, ne glede na to, koliko se učite iz vaše zdravniške ekipe, ni ničesar, kot bi slišali od ljudi, ki so bili dejansko tam, in ste prejeli zdravljenja, ki jih boste verjetno prejeli. Oglejte si podporne skupine za ljudi s pljučnim rakom in vprašajte, ali ima kdo drug mutacijo ALK. Nekatere organizacije, kot je LUNGevity, imajo podobno storitev (LUNGevity LifeLine), v kateri se lahko celo ujemajo z nekom s pljučnim rakom, ki ima podobno vrsto in stopnjo tumorja.
> Viri:
> Ameriško združenje za raziskave raka. Nove ugotovitve Odprta vrata za racionalne strategije zdravljenja pljučnega raka. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Zdravljenje ALK-pozitivnega nemalnega celičnega pljučnega raka. Arhivi patologije in laboratorijske medicine . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. in sod. ALK / EML4 Fusion gen lahko najdemo v čistem Squamous Carcinoma pljuč. Journal of Thoracic Oncology . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Mehanizmi odpornosti na krizotinib pri bolnikih z ALK genom so preuredili nedrobnocelični pljučni rak. Klinične raziskave raka . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Molekularno genetsko testiranje pljučnih adenokarcinomov: praktičen pristop k klinično relevantnim mutacijam in translokacijam. Revija za klinično patologijo . 2013 25. junija (Epub pred tiskom).
> Forde, P. in C. Rudin. Crizotinib pri zdravljenju nedrobnoceličnega pljučnega raka. Strokovno mnenje v farmakoterapiji . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, rak pljuč in personalizirana terapija: Portent prihodnosti? . Revija National Cancer Institute . 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Mehanizmi pridobljene rezistence krizotiniba pri ALK-preurejenih oblikah raka pljuč. Znanstvena translacijska medicina . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Dve novimi ALK Mutations mediate pridobljene odpornosti na naslednjo generacijo ALK inhibitorja Alectinib. Klinične raziskave raka . Pubished OnlineFirst September 16, 2014.
> Kim, S. in sod. Heterogenost genskih sprememb, povezanih s pridobljeno odpornostjo na krizotinib pri ALK-preurejenem pljučnem raku. Journal of Thoracic Oncology . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. in sod. Smernice za molekularno testiranje za izbiranje bolnikov z rakom pljuč za inhibitorje tirozin kinaze EGFR in ALK: smernica kolegija ameriških patologov, Mednarodnega združenja za študij raka pljuč in Združenja molekularne patologije. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. in sod. Visoka prevalenca genskih nepravilnosti pri mladih bolnikih s pljučnim rakom. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. in sod. Crizotinib za zdravljenje ALK-reorganiziranega nedrobnoceličnega pljučnega raka: zgodba o uspehu, ki bo v drugem desetletju molekularno usmerjena terapija v onkologiji. Onkolog . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A. in M. Krzakowski. Crizitinib pri zdravljenju nedrobnoceličnega karcinoma pljuč. Sodobna onkologija (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Analiza mutacij voznika pri ženskih bolnikih, ki ne kadijo, s pljučnim adenokarcinomom. Celična biokemija in biofiziologija . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib v primerjavi s kemoterapijo v napredovalem ALK-pozitivnem raku pljuč. New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. University of Colorado Cancer Center. ALK-pozitivni pljučni rak razvije odpornost proti krizotinibu - kaj zdaj? 06.04.12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Glavna sestavina vitamina E, a-tokoferol, preprečuje anti-tumorsko aktivnost krizotiniba proti celicam, preoblikovanim z EML4-ALK. Evropski Journal of Pharmacology . 2018 11. februar (Epub pred tiskom).