Kaj je EGFR pozitiven pljučni rak?

Zdravljenje pozitivnega pljučnega raka EGFR

Kakšna je mutacija EGFR in zakaj je to pomembno pri pljučnem raku? Kako je to testirano in kako se zdravi? Kdo ponavadi ima mutacijo EGFR in kaj to pomeni glede na vašo prognozo?

Pregled

Pozitivni pljučni rak EGFR se nanaša na raka na pljučih, ki testira pozitivno na mutacijo EGFR. EGFR pomeni epitelijski rastni faktor, protein, ki je prisoten na površini obeh normalnih celic rakavih celic rakavih celic, kot so pljučne rakave celice.

Mutacije EGFR so najpogostejše pri bolnikih s pljučnim adenokarcinomom (oblika nedrobnoceličnega pljučnega raka), pogostejše pri pljučnem raku pri nekadilcih , in so pogostejše pri ženskah kot pri moških.

Mutacija v genu, ki kodira EGFR, je najpogostejša možna mutacija med ljudmi s pljučnim rakom, kar pomeni, da je to najpogostejša genetska sprememba, za katero obstajajo zdravljenja, ki neposredno usmerjajo pljučne rakave celice. V obravnavanju pljučnega raka s tem posebnim molekularnim profilom v zadnjih letih je bil dosežen izjemen napredek. Začetek odobritve zdravila Iressa (gefitinib) leta 2003 - v času, ko smo še vedno malo razumeli EGFR - skoraj polovica novih zdravil, odobrenih za zdravljenje pljučnega raka od leta 2016, obravnava ta poseben molekularni profil.

Kaj je mutacija EGFR?

Mutacija EGFR se nanaša na mutacijo (poškodbo) na del DNA v celici pljučnega raka, ki nosi "recept" za izdelavo proteinov EGFR (epidermalni rastni faktor).

Jedro vsake naše celice vsebuje našo DNK, ki pa je sestavljena iz genov. Ti geni delujejo kot osnova za vse beljakovine, ki jih proizvajajo v naših telesih. Z drugimi besedami, naši geni so kot besede v navodilih za uporabo, ki opisujejo, kako zgraditi vse sestavine našega telesa.

Nekateri proteini, proizvedeni z uporabo teh genskih navodil, so vključeni v proces uravnavanja rasti in delitve celic.

Kadar je gen, ki nosi navodila za ustvarjanje EGFR, poškodovan mutiran, se prevede v nenormalne proteine.

v tem primeru nenormalne proteine ​​receptorja rasti epitelije (EGFR). Ti nenormalni proteini, v zameno, izvajajo "nenormalno" funkcijo pri uravnavanju rast celice. Obstaja več različnih načinov, kako se ta gen mutira (glej spodaj).

Kaj natančno je EGFR?

Naše celice imajo na površini veliko antigenov (edinstvenih proteinov). EGFR (epidermalni rastni faktor receptor) je eden od teh proteinov, ki se nahajajo na površini rakavih celic, kot tudi normalne celice. EGFR lahko mislimo kot stikalo za luč. Ko se rastni faktorji (v tem primeru tirozin kinaze) pritrdijo na EGFR na zunanji strani celice, povzroči, da se signal pošlje v jedro celice, ki ji pripoveduje, da ga raste in razdeli.

V nekaterih rakavih celicah je ta protein prekomerno izražen. Rezultat je podoben stikalu svetlobe, ki je v položaju "vklopljen", in pove, da se celica še naprej razvija in razdeli, tudi če bi se drugače ustavil. Na ta način se mutacija EGFR včasih imenuje "aktivacijska mutacija".

Zdaj imamo zdravila, ki so na voljo - tirozin-kinazni inhibitorji, ki posebej usmerijo ta protein v nekatere rakave celice.

Ta zdravila blokirajo signale, ki potujejo v notranjost celice, in rast celice preneha.

Dejavniki tveganja in razširjenost

Mutacija EGFR je prisotna pri približno 15 odstotkih ljudi z rakom pljuč v Združenih državah Amerike, čeprav se ta številka poveča na 35 do 50 odstotkov pri ljudeh vzhodnoazijskega porekla.

Najpogosteje ga najdemo pri ljudeh z vrsto nedrobnoceličnega pljučnega raka, imenovanega pljučni adenokarcinom. (Ti raki imenujemo tudi "ne-skvamozni nedrobnocelični pljučni rak." Sedaj je približno 85 odstotkov raka pljuče nedrobnocelični pljučni rak, od tega jih je več kot 50 odstotkov pljučni adenokarcinomi.

Mutacije EGFR so:

• Pogostejše pri ženskah kot pri moških. (Obstaja veliko drugih razlik med pljučnim rakom pri ženskah in pljučnim rakom pri moških )
• Najpogostejši pri ljudeh z adenokarcinomom pljuč (vendar jih lahko najdemo pri ljudeh z drugimi podtipi nedrobnoceličnega pljučnega raka).
• Pogosto najdemo v nikoli kadilcih ali ljudeh, ki so kadili le rahlo. (Nikoli kadilec je opredeljen kot nekdo, ki je v življenju kadil 100 ali manj cigaret). Medtem ko je 15 odstotkov pljučnega raka izraženo v celoti EGFR, je pri pljučih večja verjetnost, da imajo to mutacijo.
• Pogostejši pri mladih odraslih s pljučnim rakom. (Mutacije EGFR so prisotne v približno 50 odstotkih pljučnega raka pri mladih odraslih ).
• So pogostejše pri azijancih, zlasti ljudje vzhodnoazijske dediščine.
• Manj pogosti v afriških Američanih kot belci.

Testiranje genov

To je zdaj priporočljivo vsi z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, zlasti pljučni adenokarcinom, imajo molekularno profiliranje (testiranje genov), opravljeno na svojih tumorjih, da bi iskali prisotnost genetskih nenormalnosti v svojih celicah pljučnega raka.

Morda je zmedeno slišati o genskih mutacijah v svojih rakavih celicah z vsemi govorjenji o genovih in raku dojk. V nasprotju z dednimi genskimi mutacijami pa tiste, ki jih nosite od rojstva, mutacije, ki jih najdemo z molekularnim profiliranjem, pridobimo genske mutacije (somatske mutacije). Te mutacije niso prisotne ob rojstvu, ampak se kasneje razvijejo v življenju v procesu celica postane rakava celica.

Kancerogene celice imajo lahko veliko mutacij, a le nekaj jih je neposredno vključenih v proces raka. Te mutacije privedejo do nastanka nenormalnih proteinov, ki vodijo rast in razvoj rakave celice. Ti nenormalni proteini "poganjajo" rast in širjenje raka, zato so genetske mutacije, ki so odgovorne za njihovo proizvodnjo, imenovane "voznikove mutacije". Nekatere, vendar ne vse "voznikove mutacije" so tudi ciljne mutacije "ali" možne mutacije ", ki se nanašajo na dejstvo, da jih lahko ciljno usmeri droga.

Ocenjuje se, da so voznikove mutacije prisotne pri 60 odstotkih ljudi z adenokarcinomom pljuč, in to število ter voznikove mutacije v drugih oblikah pljučnega raka naj bi rasli kot naše razumevanje biologije raka raka. Pogosti voznikove mutacije vključujejo:

• Mutacije EGFR
• ALK preureditve
• ROS1 preureditve
• Ojačitve TGO
• KRAS mutacije
• HER2 mutacije

Za nekatere od teh nepravilnosti so zdaj na voljo ciljne terapije. Ta zdravila natančno usmerjajo rakave celice posebej in imajo pogosto manj neželenih učinkov kot tradicionalna zdravila za kemoterapijo - zdravila, ki ciljajo na vse hitro rastoče celice.

Poleg tega so na voljo tudi klinična preskušanja za druge vrste mutacij in genetskih sprememb ter za različne vrste pljučnega raka. Na splošno ljudje navadno nimajo več kot eno od teh mutacij. Na primer, za nekoga z mutacijo EGFR je verjetno (a ne nemogoče), da ima tudi ALK preureditev ali mutacijo KRAS v svojih celicah pljučnega raka.

Diagnoza

Biopsija tkiva

Za testiranje genov je treba vzeti vzorec vašega tumorja. V večini primerov testiranje zahteva vzorec tkiva, pridobljenega med biopsijo pljuč . To se lahko naredi s pomočjo biopsije igle, med bronhoskopijo ali z odprto pljučno biopsijo. Včasih se testiranje izvaja na tumorju, ki je bil popolnoma odstranjen med operacijo pljučnega raka.

Tekoča biopsija

Junija 2016 je bil odobren nov tekoči biopsijski test za odkrivanje mutacij EGFR. Za razliko od bolj invazivnih biopsij tkiva se lahko to testiranje opravi s preprostim testom krvi. Trenutno se ti testi śe vedno obravnavajo kot preiskovani in se ne uporabljajo sami za usmerjanje diagnoze in zdravljenja pljućnega raka, vendar nudijo veliko obljube. Upamo, da bodo ti testi v prihodnosti omogočali spremljanje ljudi s pozitivnim pljučnim rakom EGFR v realnem času. V tem trenutku se samo naučimo, da je tumor postal odporen proti zdravljenju, ki ciljajo na EGFR, ko se ne odzove (se začne rasti ali širi) pri pregledu pljuč. Tekoče biopsije bi zdravnikom omogočile, da se naučijo, da je tumor postal odporen - in s tem spremeniti v bolj učinkovito zdravljenje - prej, kot je zdaj mogoče.

Genske spremembe v celicah raka

Da bi bolje razumeli molekularno profiliranje in usmerjene terapije pljučnega raka, je koristno, da določimo nekaj osnovnih genskih načel. Obstaja več različnih vrst genskih sprememb, ki se lahko pojavijo v rakavih celicah. Tej vključujejo:

• Mutacije - mutacija je sprememba v zaporedju DNA, ki tvori gen.
• Preureditve - V preureditvah je zaporedje DNK prerazporejeno.
• Translocations - Te spremembe se pojavijo, ko se del gena na enem kromosomu preseli v drugo regijo DNA.
• Fuzija gena - Genu "fuzije" se pojavi, ko translokacija združuje dva gena, ki običajno nista skupaj.
• Ojačitev se nanaša na proizvodnjo več kopij gena in je pogosta v rakavih celicah.

Obstajajo tudi različne vrste mutacij. Nekatere od teh, poenostavljeno, vključujejo:

• Točne mutacije - točka mutacija se nanaša na mutacijo, v kateri se ena baza nadomesti z drugo.
• Brisanje - Izbriše se del genetskega materiala iz gena
• Vstavki - V vstavku se genu doda kosa genskega materiala.

Vrste

Mutacija EGFR se ne nanaša na eno samo gensko spremenjeno abnormalnost. Namesto tega obstajajo številne različne vrste mutacij EGFR, ki se razlikujejo glede na tip mutacije (kot je opisano zgoraj) in na mestu mutacije v genu. Z drugimi besedami, obstaja veliko načinov, na katere je mogoče EGFR spremeniti gensko

Mutacije v EGFR se lahko pojavijo na različnih lokacijah na Exonu 18 do 21. Najpogostejša mutacija EGFR (okrog 90 odstotkov) sta bodisi eksonska 19 izbrisa (manjkajoči genski material) ali ekson 21 L858 točkovnih mutacij. (Glejte T790 mutacije, pod katerimi se pogosto pojavi odpornost.)

Zdravljenje

Trenutno so na voljo tri zdravila, odobrena s FDA, za zdravljenje pozitivnega pljučnega adenokarcinoma pljučnega pljuča EGFR in enega za karcinom skvamoznih celic in enega za pljučni rak, pozitiven pljučni pljučni rak. Ta zdravila se imenujejo inhibitorji tirozin kinaze. Zavirajo aktivnost proteina EGFR.

Odobrena zdravila za pljučni adenokarcinom vključujejo:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iresa (gefitinib)

Odobrena zdravila za mutacije T790 vključujejo:

• Tagrisso (razenertinib)

Onkolog lahko slišiš o "generacijah" teh zdravil. Tarceva je zaviralec EGFR prve generacije, Gilotrif je druga generacija, in Tagrisso, tretja generacija zaviralca EGFR.

Zaviralci EGFR za pljučni adenokarcinom

Kako lahko zdravniki izberejo, kateri od teh zaviralcev tirozin kinaze je najboljši pri vašem specifičnem raku, s tremi zdravili, ki so na voljo na prvem mestu za pljučni adenokarcinom EGFR?

Izbira določenega zaviralca EGFR je v veliki meri odvisna od želje vašega onkologa (in vaše lokacije). Obstaja nekaj majhnih razlik. Zdravilo Iressa ima ugled, ki ima najmanj neželenih učinkov in se lahko šteje za prvo izbiro za nekoga z drugimi pomembnimi zdravilnimi pogoji ali pri starejših. Nasprotno pa lahko ima Gilotrif nekoliko večje neželene učinke (zlasti rane v ustih), lahko pa ima tudi večjo skupno preživetje. Zdravilo Gilotrif lahko deluje tudi za ljudi z eksonskim 19 genskim izbrisom. Vendar pa obstajajo številni drugi dejavniki, ki jih bo vaš onkolog želel razmisliti z vašim določenim rakom.

EGFR in Squamous Cell Carcinoma pljuč

Pot EGFR je lahko usmerjena tudi za ljudi s skvamoznimi celičnimi karcinomom pljuč, ki nimajo mutacij EGFR, vendar z drugačnim mehanizmom.

Namesto mutacije EGFR, ki poganja te rake, je rast raje povezana z ojačanjem EGFR . In proti uporabi zaviralcev tirozin kinaze za ciljanje mutacije EGFR so protitelesa proti EGFR razred uporabljenih zdravil, ki se vežejo na EGFR na zunanji strani celice (pri raku, ki nimajo mutacije EGFR), da bi prekinili signalizacijsko pot.

Zdravilo Portrazza (necitumumab) je bilo odobreno leta 2015 skupaj s kemoterapijo osebam z napredovalim pljučnim karcinomom pljuč, ki še niso prejeli zdravljenja. Portrazza je monoklonsko protitelo ( protitelo, ki ga izdelajo umetniki), ki blokira aktivnost EGFR. Zdravila proti zdravilu EGFR za protitelesa, kot so zdravila Erbitux (cetuksimab) in Vectibix (panitumumab), so se uporabljale tudi z drugimi vrstami raka.

Za razliko od zdravil, ki se uporabljajo za adenokarcinom, nad katerim se daje oralno, se anti-EGFR zdravilo Portrazza daje intravensko.

Odpornost na zdravljenje

Na žalost, čeprav se rak pljuč lahko zelo dobro odziva na zaviralce tirozin kinaze, jih skoraj vedno postanejo odporne. Količina časa, preden se razvije odpornost, pa se lahko znatno razlikuje. Medtem ko je srednji čas med začetkom terapije in razvojem odpornosti 9 do 13 mesecev, so ta zdravila za nekaj let ostala učinkovita.

Ob trenutnem času običajno ugotovimo, da je tumor postal odporen, ko začne znova rasti ali se širi. Ponavljajoča biopsija, ki ji sledi molekularno profiliranje, se pogosto izvaja v tistem času. Kot smo že omenili, upamo, da bodo tekoče biopsije postale način, kako določiti, kdaj bo tumor v prihodnosti postal odporen.

Zdravljenje odpornega pozitivnega pljučnega raka EGFR

Tako kot obstaja več različnih vrst mutacij EGFR, obstaja več mehanizmov, s katerimi lahko raka postane odporna. Kancerogene celice se vedno spreminjajo in pogosto razvijejo mutacije, zaradi katerih so odporne na zdravila, ki se uporabljajo.

Pri približno polovici ljudi se razvije druga mutacija - ekson 20, ki se imenuje EGFR T790. Ta mutacija vpliva na regijo EGFR, na katere se vežejo prvi in ​​drugi linijski inhibitorji tirozin kinaze (na primer Tarceva), pri čemer so vsa tri zdravila zgoraj (Tarceva, Gilotrif in Iressa) neučinkovita. Za tiste, ki imajo metastatski mutacijski EGFR T790 pozitivni nedrobnocelični pljučni rak, je bilo zdravilo Tagrisso ali AZD9291 (razenertinib) odobreno. Toda, tako kot se razvijejo odpornost pri zdravilih prve generacije, se pridobljena odpornost lahko razvije tudi na tretje generacije tirozin kinaznih zaviralcev. Upajmo, da bodo droge še naprej razvijali za odporne tumorje, tako da bodo mnogi ljudje lahko živeli s pljučnim rakom kot obliko kroničnih bolezni, ki jih ne zdravimo, ampak jih nadzorovamo s temi zdravili.

Povezava do Bra v metastazah

Na žalost, zaradi prisotnosti krvno-možganske pregrade - območja tesno pletenih celic, ki linijo kapilar v možganih - mnogi od teh zdravil ne morejo doseči rakavih celic, ki so potovali v možgane. Krvno-možganska pregrada je namenjena omejevanju sposobnosti toksinov za dostop do možganov, vendar na žalost pogosto preprečuje, da bi kemoterapijo in ciljno terapijo dosegli možgane. Ker se pljučni rak nagnjuje k širjenju v možgane, je to pomembno vprašanje za ljudi s pljučnim rakom z metastazami v možganih .

Eno zdravilo, ki se trenutno preučuje v kliničnih preskušanjih - AZD3759 je bil zasnovan tako, da prodre skozi krvno-možgansko pregrado in upa, da lahko ta zdravilo ali drugi, ki se ocenjujejo, pomaga tistim z mutiranim pljučnim rakom EGFR, ki imajo tudi metastaze v možganih ali leptomeningealno bolezen .

Neželeni učinki zdravljenja

Najpogostejši neželeni učinek inhibitorjev tirozin kinaze, ki je prisoten pri približno 80 odstotkih ljudi, je kožni izpuščaj. Malo pogosto se lahko pojavi driska.

Tarzeva (erlotinib) kožni izpuščaji (in izpuščaji iz drugih zaviralcev tirozin-kinaze) spominjajo na akne, ki se pojavljajo na obrazu, zgornjem prsnem košu in nazaj. Glede na vidik izpuščaja, če ni bele glave, se uporablja lokalna kortikosteroidna krema (npr. Krema za hidrokortizone). Če so bele glave prisotne in izpuščaj izgleda okužen, se uporabljajo peroralni antibiotiki. Nekoliko časa bo potrebno zmanjšati odmerek zdravil.

Kliničnih preskušanj

Kot je bilo že omenjeno, je bil dosežen izjemen napredek pri ugotavljanju genetskih sprememb pri pljučnem raku in ciljnih terapijah za zdravljenje teh sprememb. Obstaja veliko kliničnih preskušanj, ki trenutno potekajo, in sicer z drugimi zdravili za zdravljenje pozitivnega pljučnega raka EGFR, kot tudi za druge molekularne spremembe v rakavih celicah.

Po mnenju Nacionalnega inštituta za raka bi morali ljudje s pljučnim rakom upoštevati udeležbo v kliničnih preskušanjih. Veliko zdravil, ki se zdaj uporabljajo, so bile na voljo le kot del kliničnega preskušanja šele pred kratkim. Več organizacij iz pljučnega raka je sodelovalo pri oblikovanju kliničnega preskušanja kliničnih preskušanj pljučnega raka za vsakogar s pljučnim rakom. S to brezplačno storitvijo lahko kliniki ustrezajo vašemu specifičnemu pljučnemu raku za klinična preskušanja, ki se odvijajo kjerkoli na svetu.

Podpora in reševanje

Če ste pred nedavnim diagnosticirali pljučni rak, opravljate eno izmed najboljših stvari, ki jih lahko počnete - vzemite čas, da se naučite o vašem raku. Tukaj je nekaj nasvetov o tem, kako najti dobre informacije o raku na spletu, kot tudi nekaj prvih korakov, ki jih jemljete, ko ste na novo diagnosticirani .

Poleg tega, da se učite o vašem raku, učite, kako zagovarjati sebe kot bolnika z rakom, je za mnoge veliko. Čeprav ste lahko bolj navajeni na rožnate trakove kot trakovi belega pljučnega raka, je skupnost za podporo pljučnemu raku močna in močnejša. Mnogim ljudem se zdi koristno, da se vključijo v te podporne skupine in skupnosti, ne le kot način, da bi našli pomoč nekoga, ki je bil "tam", temveč kot način, kako ostati v zadnjem času z najnovejšimi raziskavami o bolezni.

Zdravljenje in hvaležna stopnja preživetja pri pljučnem raku se izboljšuje in veliko upanja je. Med leti 2011 in 2015 je bilo odobrenih več novih zdravljenj kot v 40-letnem obdobju pred letom 2015. Še vedno je rak maraton, ne sprint. Če se spopadate z rakom, se obrnite na svojo družino in prijatelje in jim dovolite, da vam pomagajo. Vzdrževanje pozitivnega odnosa z rakom je včasih koristno, vendar poskrbite, da boste imeli nekaj tesnih prijateljev, s katerimi se lahko popolnoma odprete in izrazite svoje ne-pozitivne in prestrašene občutke. Če je vaša najdražja oseba, ki je bila diagnosticirana, preverite te misli o tem, kaj je v resnici živeti z rakom .

_Viri:

_{Greenhalgh, J., Dwan, K., Boland, A. et al. Prva linija zdravljenja z naprednim pozitivnim epidermalnim rastnim faktorjem receptorja (EGFR) pozitivnega ne-skvamoznega nedrobnoceličnega pljučnega raka. Cochrane Database sistematičnih pregledov . 2016. 5: CD010383.}

_{Hasegawa, T., Ando, ​​M., Maemondo, M. et al. Vloga statusa kajenja pri preživetju brez napredovanja bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim rakom z aktiviranjem mutacij receptorja epidermičnega rastnega faktorja (EGFR), ki prejemajo prvega linijskega inhibitorja EGFR tirozin kinaze v primerjavi s platinskim dubletom kemoterapijo: meta-analiza perspektivnih randomiziranih preskušanj . Onkolog . 2015. 20 (3): 307-15.}

_{Tan, C., Cho, B. in R. Soo. Naslednja generacija inhibitorjev tirozin kinaze receptorjev epidermičnega rastnega faktorja v epidermalni rastni faktor receptor-mutant nedrobnoceličnega pljučnega raka. Rak pljuč . 2016. 93: 59-68.}

_{Tan, D., Yom, S., Tsao, M. in sod. Mednarodno združenje za študijo izjave o konsenza na pljučnem raku o optimizaciji upravljanja z mutacijo EGFR pozitivnega nedrobnoceličnega pljučnega raka: stanje leta 2016. Journal of Thoracic Oncology . 2016 20. maj (Epub pred tiskom).}

_{Center za raka Vanderbilt. MyCancerGenome.org. EGFR pri raku pljučnega raka nemaloma (NSCLC). Posodobljeno 18.06.15. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/}