Poleti 2017 so raziskovalci poročali o rezultatih preskušanja CANTOS, v katerem je zdravljenje s protivnetnim zdravilom kanakinumab (Illaris, Novartis) znatno zmanjšalo tveganje za velike kardiovaskularne dogodke pri ljudeh, ki so bili izpostavljeni visokemu tveganju.
Večina strokovnjakov verjame, da bo CANTOS zapomnjen kot mejnik, saj je prvi res trdni klinični dokaz, da zdravljenje z zdravili, namenjeno zmanjšanju vnetja, lahko izboljša srčne rezultate.
Prepoznavanje vnetja kot novega cilja preventivnega zdravljenja je zagotovo razlog za optimizem, zato lahko pričakujemo, da bo v tem pogledu usmerjena velika raziskava. Vendar pa bi morali biti tudi skeptični, da bo posebno zdravilo, ki se uporablja v preskušanju CANTOS-kanakinumab, kdaj postalo pomembna možnost zdravljenja ljudi z zvišanim tveganjem za srčnožilno boleznijo.
Vnetje in ateroskleroza
Že desetletja je znano, da vnetje igra vlogo pri aterosklerozi , natančneje, da so vnetne celice pomembna značilnost aterosklerotičnih plakov. V teh plakah makrofagi (vrsta belih krvnih celic), ki so vzeli oksidiran LDL holesterol, sproščajo množico vnetnih snovi, ki sproža vnetje. Že leta je bilo verjetno, da to vnetje pomaga pri porasti plak in celo porušitvi plaka. Razpad plošče je lahko usoden. Prekinitev plaka je ponavadi dogodek, ki končno sproži akutni koronarni sindrom , kar vodi v nestabilno angino pektoris ali srčni napad .
Obstajajo tudi dokazi iz kliničnih preskušanj, ki močno nakazujejo, da je vnetje pomembno pri določanju izida osebe z aterosklerozo. Zlasti dvignjena koncentracija dveh markerjev vnetja -C-reaktivnega proteina (CRP) in interlevkina-6 sta povezana s povečanim tveganjem za srčni napad in druge kardiovaskularne dogodke.
Poleg tega so študije pokazale, da so zdravila za zdravljenje statina, ki so znana po znižanju ravni holesterola, a tudi zmanjšujejo vnetje, učinkovita pri izboljšanju kliničnih izidov posameznikov z visokim tveganjem, ki imajo visoke koncentracije CRP, tudi če njihova raven holesterola ni posebej povišana. (Mnogi strokovnjaki verjamejo, da je to zato, ker statini storijo veliko več kot "samo" zmanjšanje holesterola, zaradi česar so edinstveno učinkovite pri zniževanju kardiovaskularnega tveganja. Preberite, kaj naredi statin "drugačen". )
Vendar pa do klinične študije do klinične študije CANTOS do sedaj ni bilo dokazano, da bi zmanjšanje vaskularnega vnetja brez zmanjšanja ravni holesterola izboljšalo klinične rezultate.
Preizkus CANTOS
Preskus CANTOS je izkoristil edinstveno zdravilo, ki cilja na specifično komponento vnetnega odziva. Canakinumab je monoklonsko protitelo, ki zavira interlevkin-1b, citokin, ki je kritično pomemben pri vnetni poti, povezani z interlevkin-6. Zdravilo Canakinumab je bilo že nekaj let odobreno za zdravljenje nekaterih hudih revmatoloških motenj, vendar se ga nikoli ni uporabljalo za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni.
V preskušanju CANTOS je bilo več kot 10.000 ljudi, ki so preživeli srčne napade in so imeli zvišane koncentracije CRP v krvi, randomizirani, da so dobili injekcije bodisi kanakinumaba ali placeba.
Po povprečnem 3,7-letnem spremljanju so imeli ljudje, ki so bili randomizirani, da so prejeli 150 mg inkakcij kanakinumaba (vendar ne tistih, ki so dobivali 50 mg ali 300 mg), statistično zmanjšali tveganje za kardiovaskularne dogodke (merjeno s sestavljenim končnim rezultatom ki je sestavljen iz nesmrtnega srčnega napada, nemalnega kapi ali smrti zaradi kardiovaskularne bolezni). Kanakinumab ni vplival na splošno umrljivost.
Ugodnost, dosežena s 150 mg injekcijami, je bila statistično značilna, sorazmerno majhna in obrobnega kliničnega pomena. V skupini, ki je prejemala placebo, je bilo pri osebah, ki so prejemale 150 mg kanakinumaba, 4,11 klinični dogodek na 100 osebkov let, vs 3,86 dogodkov na 100 oseb.
Z drugimi besedami, absolutno zmanjšanje tveganja pri študijski populaciji je bilo po skoraj štirih letih zdravljenja manj kot 1 odstotek. Čeprav ta raven koristi ni zelo impresivna, je bila še vedno statistično pomembna. Tako rezultati preskušanja CANTOS jasno kažejo, da lahko protivnetno zdravljenje izboljša splošne kardiovaskularne rezultate pri posameznikih z visokim tveganjem.
Ponovno je treba poudariti, da kanakinumab ni protipovratno zdravilo, ki se sproži z mletjem. Namesto tega je usmerjen v poseben in edinstven vidik vnetne kaskade. Sploh ni jasno, da bi bila koristna tudi zdravila, ki vplivajo na druge vidike vnetja. Pravzaprav je dobro znano, da nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) očitno poslabšajo kardiovaskularno tveganje. Torej, navidezna kardiovaskularna korist, ki jo vidimo s kanakinumabom, ne velja za druga protivnetna zdravila.
Kot opomba, ljudje v preskušanju CANTOS, ki so prejeli kanakinumab, so imeli zmanjšano tveganje smrti zaradi pljučnega raka - drugje stanje, v katerem naj bi vnetje imelo pomembno vlogo. Zato je poskus CANTOS odprl tudi nov način za raziskovanje vnetja in raka.
Glavni neželeni učinek, ki se je pojavil pri uporabi kanakinumaba v preskušanju CANTOS, je bil majhen, vendar statistično značilno povečanje smrti zaradi okužb. Ker je v boju proti okužbam pogosto potrebna močna vnetna reakcija, ta ugotovitev ni bila veliko presenečenje.
Kaj vse to pomeni
Ni dvoma, da bo poskus CANTOS vodil do široke uporabe kanakinumaba za zmanjšanje kardiovaskularnih dogodkov pri ljudeh, ki so ogroženi. Ne samo, da je dejanska klinična korist iz kanakinumaba precej obrobna, temveč tudi to zdravilo je izjemno drago. Sedanje zdravljenje s kanakinumabom, pri ljudeh s hudimi revmatološkimi stanji, stane okoli 200.000 USD letno. Zmerna stopnja kardiovaskularne koristi, ugotovljena v preskušanju CANTOS, skoraj zagotovo ne bo upravičila uporabe tako drage droge.
Torej, najverjetneje, pomembnost študije CANTOS ni, da je opredelila posebno novo preventivno terapijo za bolezni srca, temveč da je opredelila nov cilj za raziskave.
Do sedaj je zmanjšanje kardiovaskularnega tveganja z zdravili precej omejeno na znižanje holesterola (predvsem s statini) in morda zavira trombozo (z aspirinom ). Zdaj se zdi, bolj jasno kot kdajkoli prej, da lahko zatiranje specifičnih vidikov vnetnega odziva v krvnih žilah zmanjša tudi pojavnost kardiovaskularnih katastrof.
Farmacevtska podjetja lahko pričakujemo, da hitro izkoristijo ta nov pristop za terapijo in močno pospešijo razvoj drugih zdravil, ki lahko ublažijo vaskularno vnetje. Če ta prizadevanja razkrijejo kaj podobnega, kar mnogi strokovnjaki zdaj napovedujejo, se bo poskus CANTOS resnično verjetno štel za pomemben preboj pri zdravljenju bolezni srca in ožilja - ali je uporaba samega kanakinumaba kdajkoli običajna.
Beseda iz
Sedaj se zdi skoraj gotovo, da vnetje igra pomembno vlogo pri razvoju ateroskleroze in pri izidu ljudi, ki imajo aterosklerotično žilno bolezen. Preskus CANTOS je pokazal, da ciljno zdravljenje, usmerjeno v specifične vidike vnetnega odziva, lahko znatno izboljša rezultate ljudi z velikim tveganjem.
Medtem ko se lahko zdravilo canakinumab, ki se uporablja v preskušanju CANTOS, morda nikoli ne pride v široko uporabo za kardiovaskularne bolezni, so raziskovalci zdaj vzpostavili novo pot za zdravljenje te bolezni. V prihodnjih letih lahko pričakujemo veliko več o vnetju kot vzroku ateroskleroze in o novih terapijah, katerih cilj je zatreti to vnetje.
> Viri:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, čezatlantska mreža Leducq na Atherothrombosis. Vnetje v atherosklerozi: od patofiziologije do prakse. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Protivnetno terapijo s Canakinumabom za aterosklerotsko bolezen. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Ateroskleroza: Trenutna patogeneza in terapevtske možnosti. Nat Med 2011; 17: 1410.