Za nekaj desetletij je bila virtualna dogma, da je HDL holesterol "dober" vrsto holesterola, da je višje raven HDL nižje tveganje za srce in da je zvišanje ravni HDL holesterola zelo dobra ideja. Toda razočarani rezultati nekaterih zadnjih kliničnih preskusov so to dogmo postavili pod vprašaj.
Zakaj se HDL šteje za "dobro"
HDL holesterol naj bi poškodoval presežek holesterola iz sten krvnih žil, tako da bi ga odstranil od tam, kjer bi lahko prispeval k aterosklerozi .
Poleg tega so v epidemioloških študijah, v katere je bilo vključenih več kot 100.000 posameznikov, ljudje, katerih raven holesterola HDL je manj kot približno 40 mg / dl, imeli znatno višje tveganje za srce kot tiste z večjimi vrednostmi HDL. To velja tudi, če so ravni holesterola LDL ("slabi" holesterol) nizki. Višje ravni HDL so povezane tudi z zmanjšanim tveganjem za raka dojke, debelega črevesa in pljuč.
Iz takšnih študij pride prepričanje, da je sprejetje ukrepov za povečanje ravni HDL dobra zamisel. To je tako imenovana hipoteza HDL: večja je raven HDL, nižje je tveganje za srce.
Kako se lahko raven HDL poveča?
Zdi se, da je na ravni HDL močno vplivala mešanica genetskih in okoljskih dejavnikov. Ženske imajo večje ravni HDL kot moški (v povprečju 10 mg / dl).
Ljudje, ki imajo prekomerno telesno težo, sedentaren ali imajo diabetes ali metabolni sindrom, imajo nizko raven HDL.
Zdi se, da alkohol povečuje HDL za majhno količino; transmaščobe v prehrani zmanjšujejo.
Zdravila, ki se pogosto uporabljajo za zmanjšanje holesterola LDL, imajo relativno majhne učinke na ravni HDL. Statini , najpogosteje uporabljena zdravila za zniževanje holesterola, povečajo HDL le minimalno.
Fibrati in niacin povečajo HDL za zmerno količino.
V večini primerov, ker ni nobenih zdravil, ki zanesljivo proizvajajo izrazito povečanje HDL, so priporočila za povečanje HDL holesterola osredotočena na nadzor nad telesno težo in na obsežne vaje, pri čemer se zmanjšajo prehranska priporočila.
Bacanje vode na hipotezo HDL
Ker se zdi, da je povečanje ravni HDL tako koristno, in ker ni preprostega ali zanesljivega načina za to, je razvoj zdravil, ki znatno povečajo ravni HDL, postal glavni cilj za več farmacevtskih podjetij. In res, je bilo nekaj teh zdravil razvito in so privedle do kliničnih preskušanj, ki so pokazali njihovo varnost in učinkovitost.
Do zdaj so bile te študije razočarane, če vsaj rečemo. Prvo večje preskušanje (zaključeno leta 2006) s prvim zdravilom za zaviranje CETP, torcetrapib (iz zdravila Pfizer), ni le pokazalo zmanjšanja tveganja, ko se je HDL povečal, ampak je dejansko pokazal povečanje kardiovaskularnega tveganja. Druga študija z drugim zaviralcem CETP - dalcetrapibom (iz Rochea) - je bila maja 2012 zaustavljena zaradi pomanjkanja učinkovitosti. Obe sorodni zdravili so znatno povečali ravni HDL, vendar to ni imelo nobenih kliničnih koristi.
Druga razočarljiva študija (AIM-HIGH) je bila objavljena leta 2011, ki ocenjuje korist dodajanja niacina (za zvišanje vrednosti HDL) na zdravljenje s statinom. Ta študija ni pokazala nobenih koristi od zvišanja ravni HDL z niacinom, temveč je tudi predlagala, da se je tveganje za možgansko kap povečalo pri bolnikih, ki so jemali niacin.
In končno, preiskava v Lancetu leta 2012 je ocenila potencialno korist, ki jo ima ena od več genetskih variant, ki povečujejo ravni HDL. Raziskovalci niso mogli dokazati, da so ljudje, ki so imeli takšne variante, uživali kakršnokoli zmanjšanje srčnega tveganja.
Rezultati teh študij imajo vsi (celo znanstveniki, ki so svojo kariero posvetili raziskavam HDL), saj dvomijo, ali je hipoteza o HDL točna.
Nova hipoteza o HDL
Vsekakor se zdi, da je preprosta hipoteza o HDL (da so vedno višje ravni "HDL holesterola" vedno dobra stvar) nezdružljiva. Ko holesterol HDL uspešno povečajo zaviralci CETP, niacin ali več genetskih variant, nobena korist ni dokazana.
Raziskovalci HDL so v postopku revidiranja svoje preproste hipoteze o HDL. Izkazalo se je, da ko merimo "HDL holesterol", dejansko merimo več različnih vrst delcev. Predvsem so veliki delci HDL in majhni, ki predstavljajo različne faze presnove HDL.
Majhni delci HDL sestavljajo lipoprotein ApoA-1 , brez veliko holesterola. Tako se majhne delce HDL lahko štejejo za "prazne" lipoproteine, ki so na poti, da iztisnejo presežek holesterola iz tkiv. Nasprotno pa veliki delci HDL vsebujejo veliko holesterola. Ti delci so že opravili svoje čiščenje in čakajo, da jih jemljejo nazaj v jetrih.
V skladu s tem novim razumevanjem bi povečanje števila velikih delcev HDL povzročilo višje ravni HDL v krvi - vendar ne bi izboljšalo naše zmogljivosti za odstranjevanje holesterola. Po drugi strani pa bi povečanje majhnih delcev HDL izboljšalo odstranitev presežnega holesterola iz krvi stene posode.
V podporo tej revidirani hipotezi je dejstvo, da so zaviralci CETP (zdravila, ki niso uspela v kliničnih preskušanjih) povzročila povečanje velikih delcev HDL, in ne majhnih.
Novi cilji za HDL terapijo
Nova hipoteza HDL kaže na potrebo po povečanju majhnih delcev HDL.
V ta namen se razvijajo in testirajo sintetične oblike ApoA-1 pri ljudeh. Ta pristop, na žalost, zahteva intravensko infuzijo zdravila ApoA-1 - zato je usmerjena v akutne bolezni, kot je akutni koronarni sindrom . Zgodnje študije so bile precej spodbudne in človeški poskusi so v teku.
Razvili smo tudi eksperimentalno zdravilo (ki se je doslej imenoval RVX-208 - Resverlogix), ki poveča lastno proizvodnjo zdravila ApoA-1. To peroralno zdravilo se testira tudi pri ljudeh.
Poleg tega se opravlja delo za ustvarjanje zdravil, ki spodbujajo ABCA1, encim v tkivih, ki spodbuja prenos holesterola na delce HDL.
Tako raziskovalci usmerjajo pozornost, da najdejo načine za povečanje ali izboljšanje delovanja majhnih delcev HDL, ki so (po novi hipotezi) odgovorni za zmanjšanje tveganja srca.
Medtem
Čeprav pričakujemo, da bodo znanstveniki to razvrstili in razvili in preizkusili nove pristope k povečanju "prave vrste" HDL , lahko vsi nadaljujemo z delom, za katerega vemo, da povečata HDL holesterol in zmanjša tveganje za srce . Vse te stvari so razumne, varne in učinkovite.
> Viri:
Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, et al. Plazemski HDL holesterol in tveganje za miokardni infarkt: Mendelianska randomizacijska študija. Lancet 2012; DOI: 10.1016 / S0140-6736 (12) 60312-2.
Roche, Inc. Roche zagotavlja posodobitev študije faze III dalcetrapiba [sporočilo za javnost]. 12. maja 2012.
Michos ED, Sibley CT, Baer JT, et al. Niacin in kombinacija kombinacije statina za regresijo ateroskleroze in preprečevanje bolezni srca in ožilja. J Am Coll Cardiol 2012; DOI: 10.1016 / j.jacc.2012.01.045.
Vergeer M, Bots ML, van Leuven SI, et al. Zaviralci proteinov transferja beljakovin holesteril ester torcetrapiba in toksičnost izven tarč. Skupna analiza ocene Atherosclerotic Disease Change z imagingom z novim preizkušanjem CETP inhibitorjev (RADIANCE). Naklada 2008; DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.108.772665.