Zdravila za spreminjanje kosti pri raku s kostnimi metastazami

by Lynne Eldridge, MD; Pregledal ga je zdravnik, pooblaščen za krovu

Bisfosfonati in Denosumab za kostne metastaze in adjuvantno terapijo

Rak, ki se je razširil na kosti (kostne metastaze), je zelo pogost in lahko povzroči veliko bolečin in invalidnosti zaradi zlomov in drugih zapletov. V zadnjih letih so pri zdravljenju raka priporočene zdravila, imenovana sredstva za spreminjanje kosti, za zdravljenje kostnih metastaz, takoj ko so diagnosticirani. V tej nastavitvi ta zdravila ne zmanjšujejo le tveganja zlomov, ampak lahko v nekaterih primerih izboljšajo tudi preživetje.

Kot sekundarna korist imajo obe kategoriji zdravil, ki spreminjajo kosti, lastnosti proti raku. Kaj morate vedeti o zdravilih, kot sta Zometa in denosumab, če živite z metastatskim rakom?

Bone Metastases proti raku kosti

Ko ljudje slišijo rak v kosteh, je lahko zelo zmeden. Večino časa, ko ljudje govorijo o "raku kosti", se nanašajo na kostne metastaze ; raka, ki se je začela v drugi regiji telesa in se razširila na kosti. Medtem ko ti ljudje lahko uporabljajo izraz "kostni rak", se rak, ki se širi na kosti, ne obravnava kot rak kosti. Na primer, rak dojke, ki se je razširil na kosti, se ne imenuje rak kosti, ampak rak dojke, ki je metastatičen za kosti, ali rak dojke s kostnimi metastazami. Primarni kostni rak je veliko manj pogost kot kostne metastaze. Pod mikroskopom bi rak kosti pokazal rakaste kostne celice. Nasprotno, s kostnimi metastazami so rakave celice v kosti enake tkiva kot prvotni rak; rakave celice dojke v primeru raka dojke, rakave pljučne celice v kosti (s pljučnim rakom) in tako naprej.

Pri primarnem raku kosti običajno obstaja en sam tumor v eni kosti. S kostnimi metastazami pogosto obstajajo znaki raka na različnih področjih kosti ali v različnih kosteh.

Rakopisi, ki se lahko razširijo na kosti

Obstaja veliko vrst raka, ki se lahko razširijo na kosti, najpogostejši pa sta rak dojke, pljučni rak, rak prostate in večkratni mielom.

Drugi raki, ki se lahko razširijo na kosti, vključujejo rak ledvic, rak želodca, rak mehurja, rak maternice, rak ščitnice in kolorektalni rak.

Metastaze v kosteh se pojavijo pri približno 70 odstotkih žensk z metastatskim rakom dojke (kosti so najpogostejše mesto metastaz), kostne metastaze raka dojke pa so pomemben vzrok bolečine in invalidnosti za te ženske (in moške). Za mnoge od teh ljudi so kostne metastaze prvi znak, da se je rak po nekaj letih ali celo desetletjih remisije ponovil . Nekatera hormonska zdravila, ki se uporabljajo za raka na dojki (kot so zaviralci aromataze), lahko privedejo do izgube kostne mase, kar dodatno poveča težavo. Najpogostejše kosti, na katere se razširi rak dojke, so hrbtenica, rebra, medenica in kosti zgornjih nog in rok.

Kosti metastaze iz pljučnega raka so pogosti, kar vpliva na približno 30 do 40 odstotkov ljudi z napredovalim pljučnim rakom. Najpogosteje prizadete kosti so hrbtenica, medenica in zgornji del kosti in roke. Pljučni rak je precej edinstven, saj lahko pride do metastaz na kosteh v rokah in nogah. Med osebami s kostnimi metastazami pljučnega raka bo 22 do 59 odstotkov doživelo "dogodek, povezan z okostjem", kot je zlom.

Kostne metastaze so pogoste tudi pri napredovalem raku prostate . Tako kot pri ženskah z rakom dojke lahko tudi hormonska terapija z depresijo pri odvajanju arterij oslabi kosti. Štirje od petih moških z metastatskim rakom prostate bodo imeli metastaze do kosti. Skupna mesta metastaz so boki, hrbtenice in medenice.

Pogosti so tudi metastaze kosti iz multiplega mieloma . Na rentgenskem videzu kosti vzamejo videz, ki ga je pojedel moljček. Ko več mikroelev invazira kosti, rakave celice zavirajo celice, ki proizvajajo kosti (osteoblasti) in spodbujajo kostne celice, ki razgrajujejo kosti (osteoklasti). Večkratni mielom se navadno nahaja v večjih kosteh, kot so hrbtenica, lobanja, medenica, rebra in večje kosti nog.

Vrste kostnih metastaz

Obstajajo dve primarni vrsti kostnih metastaz: osteolitični in osteoblastični. Pri osteolitičnih metastazah tumor povzroči razgradnjo (lizi) kosti. Osteolitične metastaze so opazne pri večkratnih mieloma, kot tudi pri trdnih tumorjih, kot je rak dojke. Osteoblastne metastaze povzročijo povečano proizvodnjo kosti in se najpogosteje pojavljajo pri raku prostate. Večina rakov ima obe vrsti kostnih metastaz, čeprav je 80 do 85 odstotkov metastaz z rakom dojke osteolitično. Zlasti se pojavijo zlomi v kosteh z osteolitskimi metastazami kot pri osteoblastnih metastazah.

Zapleti iz kostnih metastaz

Kosti metastaze lahko močno zmanjšajo vašo kakovost življenja z rakom, vendar novejšo zdravljenje je veliko za veliko ljudi. Ne samo, da bi kostne metastaze pomenile, da se je rak razširil in da ni več mogoče ozdraviti, lahko pa povzroči nekaj zapletov.

Bolečine iz kostnih metastaz so lahko zelo hude in pogosto zahtevajo zdravljenje z narkotičnimi lajšalci bolečine skupaj z protivnetnimi zdravili.

Kostne metastaze prav tako povečajo možnost zloma na območjih kosti, ki jih tumor oslabi. Ko pride do zloma v kosteh z metastatskim rakom, jih imenujemo patološki zlom. Pojavijo se lahko patološki zlomi z zelo blagimi poškodbami. Poleg predispozicioniranja zlomov lahko kostne metastaze ozdravijo zlomljene kosti.

Če pride do metastaz na spodnji hrbtenici, se lahko pojavi izredno stanje, ki se imenuje kompresija hrbtenjače. Rak v vretencah lahko povzroči, da se zrušijo in stisnejo živce, ki potujejo iz hrbtenjače v spodnjo polovico telesa. Simptomi vključujejo bolečine v hrbtu, ki oddajajo nogo, šibkost in otrplost nog in izgubo črevesja in / ali nadzora mehurja. Hitro zdravljenje s sevanjem ali operacijo lahko stabilizira hrbtenico, da se prepreči trajna invalidnost.

Hiperkalciemija malignega ali visokega nivoja kalcija v krvi se lahko pojavi zaradi sproščanja kalcija iz uničenih delov kosti v krvni obtok. Menijo, da bo to bolezen prizadelo 10 do 15 odstotkov ljudi z napredovalim rakom (ki ima poleg vzrokov poleg kostnih metastaz tudi druge vzroke).

Izguba mobilnosti zaradi zlomov ne samo zmanjšuje kakovost življenja, temveč vas lahko ogrozi druge težave. Tveganje za pojav krvnih strdkov pri ljudeh z rakom se je že povečalo, imobilnost pa povečuje tveganje za nastanek globokih vensko trombozo ali pljučne embolije

Zdravljenje za kostne metastaze

Obstaja veliko različnih možnosti za zdravljenje kostnih metastaz. Nekateri splošni načini zdravljenja metastatskega raka lahko zmanjšajo tudi kostne metastaze. Ta zdravila lahko vključujejo kemoterapijo , ciljne terapije, monoklonska protitelesa in imunoterapevtska zdravila. Obstajajo tudi zdravljenja, ki obravnavajo kostne metastaze posebej. Tej vključujejo:

Zdravljenje s sevanjem: radiacijska terapija je lokalna terapija in lahko znatno zmanjša bolečino in verjetnost zloma.
Radiofarmacevtiki: radiofarmacevtska sredstva so zdravila, v katerih je delec sevanja pritrjen na drugo kemikalijo, ki jo je nato mogoče injicirati v krvni obtok. Primeri vključujejo Strontium-89 in Radium-223. Ker so ti delci sevanja preneseni skozi krvni obtok na vse kosti v telesu, so morda še posebej učinkoviti za ljudi z veliko ali razširjenimi metastazami.
Surgery: Morda bo potrebna operacija za stabilizacijo zloma ali stabilizacijo poškodovanih kosti, da se prepreči zlom.
Stereotaktična radioterapija telesa (SBRT) in protonsko žarke : pri posameznih ali le nekaj metastazah (oligometastična bolezen) lahko izkoreninjenje metastaz z zdravljenjem, kot je stereotaktična radioterapija telesa ali protonska terapija, storite s kurativnim poskusom, vendar je to zelo občasni.
Sredstva za spreminjanje kosti: Te bodo obravnavane v nadaljevanju.

Zdravila za bone metastaze (sredstva za spreminjanje kosti)

Za zdravljenje kostnih metastaz uporabljamo dva primarna zdravila. Ti vključujejo bisfosfate (kot so Zometa) in denosumab. Sredstva za spreminjanje kosti so priporočljiva za vsakogar z rakom dojke, ki je metastatičen do kosti, in se pogosto uporablja z drugimi trdimi tumorji (na primer pljučnim rakom). Običajno so potrebna druga zdravila (npr. Radioterapija) skupaj z zdravili za nadzor bolečine.

Sredstva za spreminjanje kosti lahko pomagajo ljudem z rakom na več načinov.

Lahko krepijo kosti, prizadete zaradi metastaz, da zmanjšajo bolečine in tveganje zlomov
Veliko zdravljenja, ki se uporablja za raka na dojki in raka prostate, lahko poveča tveganje za osteoporozo in skupaj s kostnimi metastazami povzroči zlome ljudi. To je še posebej pomembno, saj ljudje zdaj živijo dlje z rakom.
Zaradi njihovih vplivov na mikrookolje kosti lahko sredstva za spreminjanje kosti zmanjšajo tveganje za nastanek kostnih metastaz (najprej z rakom dojk in po možnosti z rakom prostate). Tveganje za kostne metastaze se je znižalo za eno tretjino, medtem ko se je umrljivost znižala za eno šestino.
V zadnjih študijah, ki se ukvarjajo s sredstvi za spreminjanje kosti s pljučnim rakom, se zdi, da lahko ta zdravila izboljšajo tako preživetje brez napredovanja kot celokupno preživetje.

Bisfosfonati (Zometa)

Bisfosfonati so zdravila, ki so se prvič uporabljala za zdravljenje osteoporoze, kasneje pa so opozorili, da pomagajo pri kostnih metastazah. Ko se uporabljajo za rake, ki se razširijo na kosti, lahko opravijo dvojno dolžnost. Ne samo, da lahko zmanjšajo izgubo kosti, temveč imajo tudi učinke proti raku. Delujejo tako, da preprečijo razgradnjo kosti za izboljšanje gostote kosti.

Bisfosfonati, ki se najpogosteje uporabljajo za kostne metastaze, vključujejo:

Zometa (zoledronska kislina): Zometa je intravensko zdravilo, ki se uporablja za kostne metastaze iz številnih različnih vrst raka.
Aredia (pamidronat) : Aredia je intravenski bisfosfonat. Odobren je za raka dojke in večkratnega mieloma.

Najpogostejši neželeni učinki zdravila Zometa in Aredia so blage gripi podobni sindrom prvih nekaj dni po infuziji. Drugi manj pogosti neželeni učinki bisfosfonatov, danih intravensko, lahko vključujejo poškodbe ledvic, nizko raven kalcija, mišično, sklepno in / ali bolečino v kosteh (ki se lahko pojavijo kadarkoli po zdravljenju), nenavadne zlome stegnenice in atrijsko fibrilacijo. Bisfosfonate morda ne priporočamo za ljudi z ledvično boleznijo.

Občasni, vendar resni neželeni dogodek, povezan z uporabo zdravila Zometa (in drugih bisfosfonatov), je osteonekroza čeljusti. Ta pogoj je značilen za progresivno razčlenitev na območju kosti bodisi v mandibiji ali maksili in je lahko izziv. Ni znano točno, kako pogosto se pojavi stanje, vendar je pri ženskah, ki so se zdravili z Zometo, ugotovili tveganje za približno 2% kot adjuvantna terapija za zgodnji stadij raka dojke. Osteonekroza se lahko pojavi pri vseh zdravilih v kategoriji difosfonatov, vendar jih je 94% primerov ugotovljenih z intravenskimi bisfosfonatnimi zdravili in je zelo redko pri peroralnih zdravilih.

Osteonekroza čeljusti je bolj verjetno, če ljudje trpijo zaradi bolezni dlesni, imajo slabo zobno higieno ali se podvržejo zobniškim postopkom, kot je izvlečenje zoba. Obstajajo nekateri dokazi, da se zobozdravni pregled vsakih treh mesecev in uporaba preventivnih antibiotikov za postopke, kot je ekstrakcija zoba, zmanjšajo tveganje. Možnosti zdravljenja vključujejo kombinacijo operacij, izpiranja, antibiotikov in hiperbaričnih zdravil za kisik.

Bisfosfonate so odobrene tudi pri ženskah po menopavzi z rakom dojk v zgodnji fazi. V kliničnih preskušanjih je bilo ugotovljeno, da Zometa zmanjša tveganje za nastanek kostnih metastaz za eno tretjino in tveganje smrti za eno šestino.

Denosumab (Xgeva in Prolia)

Xgeva in Prolia (denosumab) sta monoklonsko protitelo (protitelo, ki ga izdelajo umetniki), kar lahko zmanjša zaplete (kot so zlomi), povezane s kostnimi metastazami. Obstajajo dve formulaciji tega zdravila, ki imajo nekoliko drugačne indikacije z rakom. Injekcije se dajejo vsake štiri tedne.

Denosumab deluje tako, da veže in inaktivira receptor na beljakovino (RANKL), ki uravnava preoblikovanje kosti. V kosteh sta dva glavna tipa celic: osteoblasti, ki povzročajo rast kosti, in osteoklasti, ki zlomijo kost. Denosumab zavira osteoklaste in poveča gostoto kosti.

V pregledu študij leta 2016 je bil denosumab ovrednoten v treh ločenih kliničnih preskušanjih, ki so se osredotočile na rak dojke, rak prostate in tretjo študijo z ljudmi, ki so imeli večkratni mielom ali solidne tumorje, razen raka dojke ali prostate. Z rakom dojk in rakom na prostati je bil denosumab boljši od Zomete pri zmanjševanju tveganja zlomov, povezanih s kostnimi metastazami. Z multiplim mielomom in drugimi trdnimi tumorji (takšen denosumab je približno enakovreden učinkovitosti Zometi.

S pljučnim rakom je študija leta 2015 pokazala, da je v primerjavi z zdravilom Zometa denosumab zmanjšal tveganje za zlom, ki se je pojavil za 17 odstotkov. Prav tako se zdi, da zavira razvoj kostnih metastaz, zmanjša rast tumorja skeleta in izboljša preživetje za nekaj več kot mesec dni.

Ugotovljeno je bilo tudi, da je zdravilo Denosumab zmanjšalo tveganje za osteoporozo, povezano z zdravljenjem raka dojke in raka prostate (povezano z uporabo zaviralcev aromataze pri raku dojke in terapijo pri odmerjanju androgenov pri raku prostate),

Neželeni učinki denosumaba so podobni bisfosfonatom, vendar je verjetno, da bodo ti zdravili povzročili nizko raven kalcija z dolgoročno uporabo. Zaradi tega se pogosto priporoča uporaba dodatka kalcija in vitamina D. Za razliko od bisfosfonatov se lahko pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic uporabljajo denosumab. Kot pri bisfosfonatih obstaja majhna nevarnost osteonekroze čeljusti s temi zdravili.

Smernice za agente za spreminjanje kosti s kostnimi metastazami

Študije o povzročiteljih sprememb kosti so privedle do smernic za nekatere vrste raka.

Pri metastatskem raku dojke s kostnimi metastazami smernice Ameriškega združenja za klinično onkologijo od leta 2017 priporočajo ženskam, takoj ko se odkrijejo kostne metastaze, zdravljenje z eno od naslednjih zdravil:

Xgeva ali Prolia 120 mg subkutano vsake 4 tedne
Zdravilo Aredia 90 mg IV vsakih 3 do 4 tedne
Zometa 4 mg IV vsakih 12 tednov ali vsakih 3 do 4 tedne

Pri raku prostate so smernice za klinično prakso iz leta 2017 tudi priporočile, da se v času diagnoze kostnih metastaz začnejo izvajati sredstva za spreminjanje kosti. Možnosti vključujejo:

Xgeva / Prolia (denosumab) 120 mg subkutano vsake 4 tedne
Zometa 4 mg IV vsakih 12 tednov ali vsakih 3 do 4 tedne

Vsi drugi solidni tumorji s kostnimi metastazami se lahko zdravijo z eno od naslednjih:

Zdravilo Zometa 4 mg IV vsakih 3 do 4 tedne
Denosumab 120 mg subkutano vsake 4 tedne

Pred začetkom zdravljenja

Pred začetkom zdravljenja z denosumabom ali bisfosfonati je priporočljivo, da imajo ljudje temeljit zobozdravniški pregled, ki iščejo dokaze o bolezni dlesni in da je potrebno vsako zobozdravstveno delo opraviti pred začetkom uporabe teh zdravil.

Bottom Line na zdravilih, ki spreminjajo kosti, za kostne metastaze iz trdnih tumorjev

Metastaze v kosteh so izziv za mnoge ljudi z metastatskim rakom in lahko zmanjšajo kakovost življenja in preživetja. Sredstva za spreminjanje kosti so relativno nov pristop in se zdaj priporočajo že po diagnozi kostnih metastaz pri številnih oblikah raka.

Bisfosfonati, kot sta Aredia in Zometa, lahko zmanjšata tveganje zlomov in posledično povzročijo bolečino in nepremostljivost. Denusomab je učinkovit tudi pri zmanjševanju zlomov in je lahko nekoliko boljši od bisfosfonatov za raka dojke in prostate. Obe skupini zdravil nosita občasno tveganje za osteonekrozo čeljusti, preden začnete te zdravila priporočati skrben zobozdravniški pregled, ki išče znake bolezni dlesni.

Poleg zmanjšanja tveganja zlomov lahko ta zdravila pomagajo popraviti izgubo kosti zaradi hormonskih terapij, ki se uporabljajo za raka dojke in prostate. Zdi se, da imata IV bisfosfonati in denosumab znatno delovanje proti raku, kar povečuje koristi za ljudi, ki se odločijo za uporabo teh zdravil. Pravzaprav, poleg oseb z metastatskim rakom dojk, se Zometa zdaj priporoča za zgodnji stadij raka dojke kot adjuvantno terapijo, da se zmanjša možnost, da se bo rak dojk razširil na kosti.

> Viri:

> Beth-Tasdogan, N., Mayer, B., Hussein, H. in O. Zolk. Ukrepi za zdravljenje osteonekroze, povezane z zdravili. Cochrane Database sistematičnih pregledov . 2017. 10: CD012432.

> Coleman, R. Vpliv kostno usmerjenih zdravljenj na obolevnost in preživetje skeleta pri raku dojke. Onkologija (Williston Park) . 2016. 30 (8): 695-702.

> Dhesy-Thind, S., Fletcher, G., Blanchette, P. et al. Uporaba adjuvantnih bisfosfonatov in drugih sredstev za spreminjanje kosti v raku dojke: CancerCare Ontario in smernica klinične prakse klinične onkologije Ameriškega združenja za klinično onkologijo. Časopis za klinično onkologijo . 2017. 35 (18): 2062-2081.

> Gravalos, C., Rodriquez, C., Sabino, A. in sod. Klinična smernica SEOM za kostne metastaze iz trdnih tumorjev (2016). Klinična in translacijska onkologija . 2016. 18 (12): 1243-1253.

> Gul, G., Sendur, M., Aksoy, S., Sever, A. in K. Altundaq. Celovit pregled Denosumaba za kostne metastaze pri bolnikih s trdnimi tumorji. Trenutna medicinska raziskava in mnenje . 2016. 32 (1): 133-45.