Večina kardiologov in strokovnjakov za lipide se že dolgo naroča na "hipotezo o holesterolu". Hipoteza o holesterolu je preprosto rekla, da je povišana raven holesterola LDL neposreden vzrok ateroskleroze . Zato je ukrepanje za zmanjšanje ravni LDL holesterola pomemben korak pri zmanjševanju tveganja za nastanek aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolezni.
Strokovnjaki so nam že desetletja pozvali, da spremenimo naše prehrane na načine, s katerimi zmanjšujemo raven holesterola, farmacevtska podjetja pa so porabila več milijard dolarjev za razvoj zdravil za zniževanje holesterola. Hipoteza o holesterolu je postala zakoreninjena ne le med zdravniki in medicinsko-industrijskim kompleksom, ampak tudi med prebivalstvom na splošno.
Torej bi lahko bilo presenečenje, da mnogi strokovnjaki za lipide in kardiologi zdaj sprašujejo, ali je hipoteza o holesterolu navsezadnje resnična. Medtem ko je razprava med strokovnjaki glede hipoteze o holesterolu v veliki meri potekala za prizori in ne v javni sferi, to ne zmanjšuje moči in strasti argumenta. Torej, kljub javnim izjavam nekaterih pomembnih strokovnjakov, hipoteza o holesterolu očitno ni "ustaljena znanost".
Hipoteza holesterola
Hipoteza o holesterolu temelji na dveh pomembnih opazovanjih.
Prvič, patologi so že davno pokazali, da so depoziti holesterola glavni sestavni del aterosklerotičnih plakov. Drugič, epidemiološke študije, še posebej Framinghamova študija o srcu, so pokazale, da imajo ljudje z visoko koncentracijo holesterola v krvi znatno večje tveganje za kasnejše bolezni srca in ožilja.
V devetdesetih letih so randomizirana klinična preskušanja pokazala, da so izbrane skupine ljudi z zvišanimi vrednostmi holesterola dosegle boljše klinične rezultate, ko so se njihovi holesterol LDL znižali s statinskimi zdravili . Za številne strokovnjake so bila ta preskušanja enkrat za vselej dokazana hipoteza o holesterolu.
Nova vprašanja o hipotezi holesterola
V preteklih letih pa je bila hipoteza o holesterolu postavljena v resno vprašanje. Medtem ko več randomiziranih kliničnih preskušanj s statinskimi zdravili še naprej močno podpira hipotezo o holesterolu, številni drugi poskusi zniževanja holesterola, ki uporabljajo druga zdravila, razen statinov, za zmanjšanje ravni holesterola, niso pokazali klinične koristi.
Problem je, da če hipoteza holesterola dejansko velja, potem ne bi smelo biti pomembno, katero zdravilo se uporablja za zmanjšanje holesterola; vsaka metoda znižanja holesterola mora izboljšati klinične rezultate.
Toda to ni bilo videti. Študije, pri katerih so koncentracije LDL holesterola v bistvu in znatno znižale z niacinom , ezetimibom , sekvestratorji žolčnih kislin , fibrati , zaviralci CETP , nadomestno hormonsko nadomestno zdravljenje pri ženskah po menopavzi in dietami z nizko vsebnostjo maščob, običajno niso mogli pokazati izboljšanih kardiovaskularnih učinkov .
Dejansko so v nekaterih od teh preizkusov opazili bistveno slabši kardiovaskularni izid kljub izboljšani ravni holesterola.
Kot splošno povzetek dosedanjih poskusov zniževanja holesterola, je pravično reči, da zmanjšanje ravni holesterola s statini zdi izboljšanje kardiovaskularnih izidov, vendar zmanjšanje z drugimi intervencijami ne. Ta rezultat močno kaže, da so koristi zniževanja holesterola, ki jih vidimo pri zdravljenju s statinom, specifične za sam statin in jih ni mogoče v celoti pojasniti s preprostim zniževanjem holesterola LDL. Iz tega razloga je hipoteza o holesterolu vsaj v svoji klasični obliki zdaj v resnem dvomu.
Naraščajoči dvomi o hipotezi o holesterolu so postali zelo javni leta 2013 z objavo novih smernic o zdravljenju holesterola. V večjem odmoru s predhodnimi smernicami za holesterol je različica iz leta 2013 opustila priporočilo za zmanjšanje holesterola LDL na določene ciljne ravni. Namesto tega so se smernice preprosto osredotočile na odločitev, kateri ljudje se zdravijo s statini. Dejstvo je, da se za večino bolnikov te smernice na splošno priporočajo proti uporabi zdravil brez statina za znižanje holesterola. Vsaj tiho so te smernice opustile klasično hipotezo o holesterolu, zato so v kardiološki skupnosti ustvarile ogromno spornosti.
Primer za popolno opustitev holesterolske hipoteze
Primer za razglasitev hipoteze o holesterolu gre takole: Če je visok LDL holesterol resničen neposreden vzrok za aterosklerozo, potem bi znižanje ravni LDL holesterola s katerokoli metodo izboljšalo kardiovaskularne rezultate. Toda po številnih kliničnih preskušanjih za zniževanje holesterola, ki uporabljajo veliko različnih sredstev za zmanjševanje holesterola, ta pričakovani rezultat ni viden. Torej, hipoteza o holesterolu mora biti napačna.
Statini predstavljajo poseben primer, ko gre za zdravljenje holesterola. Statini imajo veliko vpliva na kardiovaskularni sistem poleg zmanjšanja ravni holesterola in ti drugi učinki (ki skupaj pomenijo stabilizacijo aterosklerotičnih plakov) lahko veliko ali celo večino pojasnijo dejansko klinično korist. Zdi se, da zdravila, ki znižujejo holesterol, ne da bi imele te druge, značilnosti stabilizatorjev plasti, ne bi imele takšne koristi. Zato je smiselno sklepati, da statini resnično ne izboljšajo kardiovaskularnega tveganja z zmanjšanjem ravni holesterola, temveč bi to lahko storili s temi drugimi učinki ne-holesterola.
Zdi se, da je veliko zdravnikov in precej strokovnjakov za holesterol pripravljen sprejeti to razmišljanje in popolnoma opustiti hipotezo o holesterolu.
Primer za samo spremembo hipoteze o holesterolu
Drugi strokovnjaki - verjetno večina - še vedno močno ne strinjajo s tem, da ravni holesterola niso tako pomembne. To mnenje držijo zaradi preproste dejstva, da je, ne glede na to, kako ga zmanjšate, ko gre za aterosklerotično kardiovaskularno bolezen, pomemben holesterol.
Aterosklerotični plaki so preprosto obremenjeni s holesterolom. Prav tako imamo trdne dokaze, da holesterol, ki konča v ploščah, tam dostavijo delci LDL. Poleg tega obstajajo vsaj nekateri dokazi, da lahko zmanjšate holesterol LDL v krvi na zelo nizke ravni, lahko celo začnete z obračanjem aterosklerotičnega procesa in da se plakete skrčijo. Glede na to vrsto dokazov se zdi zelo prezgodaj trditi, da ravni holesterola niso pomembne.
Medtem ko je treba izvirno hipotezo o holesterolu precej jasno spremeniti, to je narava hipotez. Hipoteza ni nič drugega kot delovni model. Ko boste izvedeli več, spremenite model. S tem sklepanjem je čas, da se hipoteza o holesterolu popravi, ne pa opusti.
Revidirano kaj?
Zdi se, da je holesterol pomemben pri nastanku aterosklerotičnih plakov. Prav tako se zdi jasno, da, medtem ko se zvišan LDL holesterol v krvi močno povezuje s tveganjem ateroskleroze, je zgodba več kot zgolj na ravni krvi.
Zakaj nekateri ljudje z visokim holesterolom LDL nikoli ne razvijejo pomembne ateroskleroze? Zakaj nekateri ljudje z "normalno" koncentracijo holesterola LDL imajo široko razširjene aterosklerotične plošče, napolnjene s holesterolom? Zakaj znižanje ravni LDL holesterola z enim zdravilom izboljša rezultate, znižanje ravni LDL z drugo drogo pa ne?
Zdaj je precej očitno, da samo količina holesterolne krvi ni pomembna - to je tudi vrsta in obnašanje delcev lipoproteinov, ki nosijo holesterol. Zlasti je to, kako in kdaj različni delci lipoproteina interagirajo z endotelijem krvnih žil za spodbujanje (ali upočasnitev) nastajanja plaka. Zdaj vemo, da delci holesterola LDL prihajajo v različnih "okusih". Nekateri so majhni, gosti delci, nekateri pa so veliki, "puhasti" delci, pri katerih je veliko bolj verjetno, da bodo proizvedle aterosklerozo kot slednje. Poleg tega so delci LDL, ki postanejo oksidirani , sorazmerno strupeni za zdravje srca in ožilja ter veliko verjetneje poslabšajo aterosklerozo. Zdi se, da na ličila in "vedenje" naših delcev LDL vplivajo naše ravni aktivnosti, vrsta prehrane, ki jo jemljejo, naše ravni hormonov, katere zdravila smo predpisali, in verjetno tudi drugi dejavniki, ki še niso bili opredeljeni.
Znanstveniki se hitro naučijo veliko več o različnih delcih lipoproteinov in zaradi česar se obnašajo na različne načine in v različnih okoliščinah.
V neki točki bomo verjetno imeli novo, revidirano hipotezo o holesterolu, ki bo upoštevala naše novo spoznanje o vedenju LDL, HDL in drugih lipoproteinov, ki določajo, kdaj in koliko holesterola, ki ga nosijo, vključi v plake . In tako revidirana hipoteza (kot koristna) bo predlagala nove načine spreminjanja vedenja teh lipoproteinov za zmanjšanje kardiovaskularnih bolezni.
Kaj pa o zaviralcih PCSK9?
Nekateri strokovnjaki so trdili, da so klinični izidi, o katerih so zdaj poročali pri zaviralcih PCSK9, rešili hipotezo o holesterolu in še zlasti, da glede na te rezultate ni potrebna nobena revizija hipoteze o holesterolu.
Ti preizkusi so dejansko pokazali, da ko je dodatek PCSK9 dodan k maksimalni terapiji s statinom, so bili tipično doseženi ultra nizki ravni holesterola LDL in s temi nizkimi koncentracijami holesterola so opazili znatno izboljšanje kliničnih rezultatov.
Vendar ta rezultat ne pomeni, da se hipoteza o klasični holesterol s tem ponovno vzpostavi. Posamezniki, ki so se preučevali v teh preskušanjih, so bili še vedno pri zdravljenju z visokim odmerkom pri statinu, zato so dobili vse "dodatne" učinke stabilizacije plaka, ki jih nudijo zdravili statina. Torej, njihov klinični odziv ni bil posledica "čistega" znižanja holesterola. Poleg tega ugodni rezultati, pridobljeni s PCSK9 zdravili + statini, ne negirajo dejstva, da znižanje holesterola z drugimi zdravili in drugimi metodami na splošno ni pokazalo koristi.
Kljub rezultatom, ki so sedaj opaženi pri zaviralcih PCSK9, hipoteza o holesterolu ni dovolj pojasnila, kaj je bilo opaženo v kliničnih preskušanjih.
Spodnja črta
Zdi se, da je klasična hipoteza holesterola - nižja raven holesterola, nižja je vaša nevarnost - je preveč poenostavljeno, da bi razložili obseg rezultatov, ki smo jih videli pri preskušanjih za zniževanje holesterola, ali optimalne metode za zmanjšanje holesterola kardiovaskularno tveganje.
Medtem so strokovnjaki prepuščeni neprijetnemu kraju, kjer so bile hipoteze, ki so jih že desetletja utrpele, očitno zastarele - vendar še niso pripravljene z zamenjavo.
Glede na to je pomembno, da se spomnite, da so spremembe v življenjskem slogu in zdravila, predpisana za zdravljenje koronarne bolezni, vključno z zdravili za zniževanje lipidov, dokazane koristi. Nikoli ne prekinite zdravljenja, ne da bi najprej govorili z zdravnikom.
> Viri:
> Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimib dodan na terapijo s statinom po akutnih koronarnih sindromih. N Engl J Med 2015; 372: 2387.
> Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. Statini in umrljivost zaradi vseh vzrokov pri primarni preventivi z visokim tveganjem: meta-analiza 11 randomiziranih kontroliranih preizkusov, ki vključujejo 65.229 udeležencev. Arch Intern Med 2010; 170: 1024-31.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolokumab in klinični rezultati pri bolnikih s kardiovaskularno boleznijo. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 smernica ACC / AHA o zdravljenju holesterola v krvi za zmanjšanje atherosklerotičnega srčnožilnega tveganja pri odraslih: poročilo ameriške kardiološke kolegije / Ameriškega združenja za srce. J Am Coll Cardiol 2013.